Welche Mechanismen führen bei Menschen mit Neurodermitis zu schweren Krankheitsverläufen nach Herpesinfektionen?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

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Prof. Werfel erläutert, worum es in diesem Projekt geht.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Alpha-Herpesviren Herpes-simplex-Virus Typ1 (HSV-1), HSV-2 und das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sind Auslöser verschiedener Krankheiten, darunter schmerzhafte und stigmatisierende Gesichts-, Mund-, und Genitalläsionen bis hin zu lebensgefährlicher Enzephalitis und Meningitis. Erst- und wiederkehrende Infektionen führen darüber hinaus insbesondere bei Personen mit erhöhter Anfälligkeit, z.B. aufgrund genetischer Faktoren oder Immunsuppression, oder bei Älteren oder sehr jungen Menschen, zu erhöhter Morbidität und sogar Mortalität. HSV und VZV stehen im Blickpunkt der Forschung, da sie sind die häufigsten Ursachen für eine Infektion des Nervensystems darstellen, wobei zumeist das periphere Nervensystem, aber auch das Gehirn betroffen sein können. Langzeitfolgen umfassen u. A. die sog. Postherpetische Neuralgie, die die Lebensqualität noch Monate bis Jahre nach einer aktiven Zoster-Episode (Gürtelrose) einschränkt. Atopische, sog. „allergische“ Hauterkrankungen führen generell zu einer erhöhten Krankheitsanfälligkeit der Haut, insbesondere wird ein erhöhtes Risiko bezüglich Virusinfektionen beobachtet. In einer Untergruppe von schwer betroffenen Patientinnen und Patienten mit atopischer Dermatitis (AD) ist die großflächige Verbreitung von HSV in der Haut (Ekzema herpeticatum, EH), die lebensbedrohlich verlaufen kann, eine häufige Ursache für stationäre Behandlung.

Wie ist der Stand der Dinge?

Obwohl effektive Medikamente zur Behandlung von Alpha-Herpesvirus-Infektionen zur Verfügung stehen (wie z.B. Acyclovir, welches die virale Replikation blockiert), werden diese oft erst zu spät, also nach vollständiger Ausprägung klinischer Symptome, angewandt. Bezogen auf die Enzephalitis sind die Medikamentenspiegel im Gehirn oft zu niedrig um ausreichend effektiv zu wirken, wodurch von ausgeprägten HSV-Hautinfektionen Betroffene Risikopatientinnen und -patienten für diese schwere Komplikation sind.

Um neue Konzepte und Therapiestrategien zu entwickeln, wollen wir in diesem Projekt der Frage nachgehen, welche Charakteristika die Patientinnen und Patienten der Untergruppe aufweisen, die an erhöhter Anfälligkeit gegenüber viralen Infektionen leiden. In vorangegangenen Studien haben wir bereits humane Hautzellen (Keratinozyten) aus Haarfollikeln von Betroffenen gewonnen, die an einer AD und auch bereits an einem EH litten. Wir verglichen die HSV-1 Infektionsraten in diesen Zellen mit denen von Patientinnen und Patienten mit AD ohne EH in der Vergangenheit sowie mit solchen von gesunden Kontrollspendern. Diese Daten zeigen deutlich, dass die Keratinozyten der Patientinnen und Patienten mit EH am anfälligsten gegenüber HSV-1 sind. In früheren Studien beobachteten wir darüber hinaus, dass die Hautentzündung bei AD zu einer Schwächung der Hautbarriere führt (Seltmann et al. 2015) und zur Anfälligkeit gegenüber Viren beiträgt (Traidl et al. 2018). Um genetische Risikofaktoren zu identifizieren sammeln wir Proben (aktuell von mehr als 1.000 Menschen mit chronisch entzündlichen Hauterkrankungen, darunter 500 Personen mit AD) und führen genetische Analysen bei Patientinnen und Patienten mit AD und EH in der Krankheitsgeschichte durch.

Fluoreszenzmikroskopie einer mit Varizella-Zoster-Viren infizierten menschlichen Zelle

Was sind die Projektziele?

Wir wollen die zu Grunde liegenden Mechanismen der erhöhten Anfälligkeit gegenüber HSV und VZV in betroffenen Patientinnen und Patienten verstehen. Dazu betrachten wir verschiedenen Zelltypen, darunter Haut-, Nerven- und Immunzellen, sowie die Interaktion dieser untereinander.

Wie kommen wir da hin?

Uns stehen einzigartige Möglichkeiten zur Verfügung, um neue Immundefizienz-Faktoren zu identifizieren, die zur erhöhten Anfälligkeit gegenüber Alpha-Herpesvirus-Infektionen und/oder dem verschlimmerten Krankheitsverlauf beitragen. Wir kombinieren komplementären Sachverstand bezüglich Hautkrankheiten, Immunologie, klinischer Neurologie, Virologie, Zellbiologie und insbesondere der Genetik der Wirt-Pathogen-Beziehung.

Unsere Erfahrung in Zellkultursystemen bezüglich der relevanten Zelltypen für Alpha-Herpesvirus-Infektionen (Keratinozyten, Fibroblasten, Immunzellen und Nervenzellen) bilden die Grundlage bei der Entwicklung von experimentellen Modellen, um verschiedene Faktoren hinsichtlich einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Viren zu untersuchen. Dabei werden Kandidatenfaktoren hinsichtlich HSV-1 und HSV-2, VZV, Pockenimpfung (MVA) und Rhinovirus (RSV) erforscht.

Diesbezüglich soll ein Mausmodell entwickelt werden, an dem die Verbreitung des HSV-1 in der Haut sowie von der Haut in die Nervenzellen erforscht werden kann. In diesem System können identifizierte Faktoren gezielt manipuliert werden, um deren konkreten Einfluss auf den Verlauf der Infektion einschätzen zu können. Hinzu kommen Proben, die aktuell für die HSV-Kohorte gesammelt werden.

Menschliche Nervenzellen, die Marker exprimieren

Leitung des Projekts Projekt A4

Projekttitel: Genetische Disposition für schwere Herpes-Infektionen bei atopischer Dermatitis

Prof. Dr. Thomas Werfel

Projekte: A3, A4, B5, RESIST-Kohorte

CV & VIDEO

Prof. Dr. Beate Sodeik

Projekte: A4, D1, D2

CV & VIDEO

Prof. Dr. Abel Viejo-Borbolla

Projekte: A3, A4

CV & VIDEO
Prof. Höglinger

Prof. Dr. Günter Höglinger

Projekte: A3, A4

CV & Contact

Prof. Dr. Ulrich Kalinke

Projekte: A4, B9

CV & VIDEO

Publikationen des Projektes A4

Publikationen aus dem Jahr 2022

Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Zhu S, Viejo-Borbolla A. Virulence. 2021 Dec;12(1):2670-2702.

Specific T cells targeting Staphylococcus aureus fibronectin-binding protein 1 induce a type 2/type 1 inflammatory response in sensitized atopic dermatitis patients. Farag AK, Roesner LM, Wieschowski S, Heratizadeh A, Eiz-Vesper B, Kwok WW, Valenta R, Werfel T.  Allergy. 2022 Apr;77(4):1245-1253.

An integrated analysis of herpes virus infections from eight randomised clinical studies of baricitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis.  Werfel T, Irvine AD, Bangert C, Seneschal J, Grond S, Cardillo T, Brinker D, Zhong J, Riedl E, Wollenberg A. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 May 1.

Publikationen aus dem Jahr 2021

Perception of the coronavirus pandemic by patients with atopic dermatitis – Results from the TREATgermany registry. Helmert C, Siegels D, Haufe E, Abraham S, Heratizadeh A, Kleinheinz A, Harder I, Schäkel K, Effendy I, Wollenberg A, Sticherling M, Stahl M, Worm M, Schwichtenberg U, Schwarz B, Rossbacher J, Buck PM, Schenck F, Werfel T, Weidinger S, Schmitt J; TREATgermany Study Team. J Dtsch Dermatol Ges. 2021 Dec 27.

Specific T cells targeting Staphylococcus aureus fibronectin-binding protein 1 induce a type 2/type 1 inflammatory response in sensitized atopic dermatitis patients. Farag AK, Roesner LM, Wieschowski S, Heratizadeh A, Eiz-Vesper B, Kwok WW, Valenta R, Werfel T. Allergy. 2021 Oct 3. doi: 10.1111/all.15120. Epub ahead of print. PMID: 34601735.

Eczema herpeticum in atopic dermatitis. Traidl S, Roesner L, Zeitvogel J, Werfel T.  Allergy. 2021 Oct;76(10):3017-3027. doi: 10.1111/all.14853. Epub 2021 May 3. PMID: 33844308.

Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Zhu S, Viejo-Borbolla A. Virulence. 2021 Dec;12(1):2670-2702. doi: 10.1080/21505594.2021.1982373. PMID: 34676800.

Toll-like Receptors in Viral Encephalitis. Gern OL, Mulenge F, Pavlou A, Ghita L, Steffen I, Stangel M, Kalinke U.  Viruses. 2021 Oct 14;13(10):2065. doi: 10.3390/v13102065. PMID: 34696494.

Free human DNA attenuates the activity of antimicrobial peptides in atopic dermatitis. Kopfnagel V, Dreyer S, Zeitvogel J, Pieper DH, Buch A, Sodeik B, Rademacher F, Harder J, Werfel T. Allergy. 2021 Jun 27. doi: 10.1111/all.14992. Online ahead of print. PMID: 34176149

Atopic Eczema: Pathophysiological Findings as the Beginning of a New Era of Therapeutic Options. Traidl S, Werfel T, Traidl-Hoffmann C. Handb Exp Pharmacol. 2021 Jul 9. doi: 10.1007/164_2021_492. Online ahead of print. PMID: 34236520

Eczema herpeticum in atopic dermatitis. Traidl S, Rösner L, Zeitvogel J, Werfel T.  Allergy. 2021 Apr 12. doi: 10.1111/all.14853. Epub ahead of print. PMID: 33844308.

Sequential MAVS and MyD88/TRIF signaling triggers anti-viral responses of tick-borne encephalitis virus-infected murine astrocytes. Ghita L, Breitkopf V, Mulenge F, Pavlou A, Gern OL, Durán V, Prajeeth CK, Kohls M, Jung K, Stangel M, Steffen I, Kalinke U. J Neurosci Res. 2021 Jul 23. doi: 10.1002/jnr.24923. Online ahead of print. PMID: 34296786

Beneficial and detrimental functions of microglia during viral encephalitis. Waltl I, Kalinke U.  Trends Neurosci. 2021 Dec 11:S0166-2236(21)00233-2.

Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Zhu S, Viejo-Borbolla A. Virulence.

Publikationen aus dem Jahr 2020

Herpes Simplex Virus 2 Counteracts Neurite Outgrowth Repulsion during Infection in a Nerve Growth Factor-Dependent Manner. Kropp KA, López-Muñoz AD, Ritter B, Martín R, Rastrojo A, Srivaratharajan S, Döhner K, Dhingra A, Czechowicz JS, Nagel CH, Sodeik B, Alcami A, Viejo-Borbolla A. J Virol. 2020 Sep 29;94(20):e01370-20. doi: 10.1128/JVI.01370-20. PMID: 32669337; PMCID: PMC7527038.

Recurrent eczema herpeticum – a retrospective European multicenter study evaluating the clinical characteristics of eczema herpeticum cases in atopic dermatitis patients. Seegräber M, Worm M, Werfel T, Svensson A, Novak N, Simon D, Darsow U, Augustin M, Wollenberg A. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 May;34(5):1074-1079. doi: 10.1111/jdv.16090. Epub 2020 Jan 30. PMID: 31733162.

Absence of cGAS-mediated type I IFN responses in HIV-1-infected T cells Elsner C, Ponnurangam A, Kazmierski J, Zillinger T, Jansen J, Todt D, Döhner K, Xu S, Ducroux A, Kriedemann N, Malassa A, Larsen PK, Hartmann G, Barchet W, Steinmann E, Kalinke U, Sodeik B, Goffinet C.  Proc Natl Acad Sci U S A 2020;117(32):19475-19486

RNase 7 promotes sensing of self-DNA by human keratinocytes and activates an antiviral immune response Kopfnagel V, Dreyer S, Baumert K, Stark M, Harder J, Hofmann K, Kleine M, Buch A, Sodeik B, Werfel T.  J Invest Dermatol 2020;140(8):1589-1598.e3

Publikationen aus dem Jahr 2019

The Antimicrobial and Immunomodulatory Function of RNase 7 in Skin. Rademacher F, Dreyer S, Kopfnagel V, Gläser R, Werfel T, Harder J. Front Immunol. 2019 Nov 5;10:2553. doi: 10.3389/fimmu.2019.02553. eCollection 2019. Review.

Recurrent Eczema Herpeticum – A Retrospective European Multicenter Study Evaluating the Clinical Characteristics of Eczema Herpeticum Cases in Atopic Dermatitis Patients. Seegräber M, Worm M, Werfel T, Svensson A, Novak N, Simon D, Darsow U, Augustin M, Wollenberg A. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34(5):1074-1079

Herpes Simplex Virus 2 Counteracts Neurite Outgrowth Repulsion during Infection in a Nerve Growth Factor-Dependent Manner. Kropp KA, López-Muñoz AD, Ritter B, Martín R, Rastrojo A, Srivaratharajan S, Döhner K, Dhingra A, Czechowicz JS, Nagel CH, Sodeik B, Alcami A, Viejo-Borbolla A. J Virol.

Vorarbeit aus dem Jahr 2019

HSV-1 triggers paracrine fibroblast growth factor response from cortical brain cells via immediate-early protein ICP0 Hensel N, Raker V, Förthmann B, Detering NT, Kubinski S, Buch A, Katzilieris-Petras G, Spanier J, Gudi V, Wagenknecht S, Kopfnagel V, Werfel TA, Stangel M, Beineke A, Kalinke U, Paludan SR, Sodeik B, Claus P.  J Neuroinflammation 2019;16(1):248

Publikationen des Projektes A4