Welche Mechanismen führen bei Menschen mit Neurodermitis zu schweren Krankheitsverläufen nach Herpesinfektionen?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Prof. Werfel erläutert, worum es in diesem Projekt geht.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Alpha-Herpesviren Herpes-simplex-Virus Typ1 (HSV-1), HSV-2 und das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sind Auslöser verschiedener Krankheiten, darunter schmerzhafte und stigmatisierende Gesichts-, Mund-, und Genitalläsionen bis hin zu lebensgefährlicher Enzephalitis und Meningitis. Erst- und wiederkehrende Infektionen führen darüber hinaus insbesondere bei Personen mit erhöhter Anfälligkeit, z.B. aufgrund genetischer Faktoren oder Immunsuppression, oder bei Älteren oder sehr jungen Menschen, zu erhöhter Morbidität und sogar Mortalität. HSV und VZV stehen im Blickpunkt der Forschung, da sie sind die häufigsten Ursachen für eine Infektion des Nervensystems darstellen, wobei zumeist das periphere Nervensystem, aber auch das Gehirn betroffen sein können. Langzeitfolgen umfassen u. A. die sog. Postherpetische Neuralgie, die die Lebensqualität noch Monate bis Jahre nach einer aktiven Zoster-Episode (Gürtelrose) einschränkt. Atopische, sog. „allergische“ Hauterkrankungen führen generell zu einer erhöhten Krankheitsanfälligkeit der Haut, insbesondere wird ein erhöhtes Risiko bezüglich Virusinfektionen beobachtet. In einer Untergruppe von schwer betroffenen Patienten mit atopischer Dermatitis (AD) ist die großflächige Verbreitung von HSV in der Haut (Ekzema herpeticatum, EH), die lebensbedrohlich verlaufen kann, eine häufige Ursache für stationäre Behandlung.

Wie ist der Stand der Dinge?

Obwohl effektive Medikamente zur Behandlung von Alpha-Herpesvirus-Infektionen zur Verfügung stehen (wie z.B. Acyclovir, welches die virale Replikation blockiert), werden diese oft erst zu spät, also nach vollständiger Ausprägung klinischer Symptome, angewandt. Bezogen auf die Enzephalitis sind die Medikamentenspiegel im Gehirn oft zu niedrig um ausreichend effektiv zu wirken, wodurch Patienten mit ausgeprägten HSV Hautinfektionen Risikopatienten für diese schwere Komplikation darstellen.

Um neue Konzepte und Therapiestrategien zu entwickeln, wollen wir in diesem Projekt der Frage nachgehen, welche Charakteristika die Patienten der Untergruppe aufweisen, die an erhöhter Anfälligkeit gegenüber viralen Infektionen leiden. In vorangegangenen Studien haben wir bereits humane Hautzellen (Keratinozyten) aus Haarfollikeln von Patienten gewonnen, die an einer AD und auch bereits an einem EH litten. Wir verglichen die HSV-1 Infektionsraten in diesen Zellen mit denen von Patienten mit AD ohne EH in der Vergangenheit sowie mit solchen von gesunden Kontrollspendern. Diese Daten zeigen deutlich, dass die Keratinozyten der Patienten mit EH am anfälligsten gegenüber HSV-1 sind. In früheren Studien beobachteten wir darüber hinaus, dass die Hautentzündung bei AD zu einer Schwächung der Hautbarriere führt (Seltmann et al. 2015) und zur Anfälligkeit gegenüber Viren beiträgt (Traidl et al. 2018). Um genetische Risikofaktoren zu identifizieren sammeln wir Patientenproben (aktuell von über 1.000 Patienten mit chronisch entzündlichen Hauterkrankungen, darunter 500 Patienten mit AD) und führen genetische Analysen bei Patienten mit AD und EH in der Krankheitsgeschichte durch.

Fluoreszenzmikroskopie einer mit Varizella-Zoster-Viren infizierten menschlichen Zelle

Was sind die Projektziele?

Wie zielen darauf ab, die zu Grunde liegenden Mechanismen der erhöhten Anfälligkeit gegenüber HSV und VZV in betroffenen Patienten zu verstehen. Dazu betrachten wir verschiedenen Zelltypen, darunter Hautzellen, Nervenzellen und Immunzellen, sowie die Interaktion dieser untereinander.

Wie kommen wir da hin?

Uns stehen einzigartige Möglichkeiten zur Verfügung, um neue Immundefizienz-Faktoren zu identifizieren, die zur erhöhten Anfälligkeit gegenüber Alpha-Herpesvirus-Infektionen und/oder dem verschlimmerten Krankheitsverlauf beitragen. Wir kombinieren komplementären Sachverstand bezüglich Hautkrankheiten, Immunologie, klinischer Neurologie, Virologie, Zellbiologie und insbesondere der Genetik der Wirt-Pathogen-Beziehung.

Unsere Erfahrung in Zellkultursystemen bezüglich der relevanten Zelltypen für Alpha-Herpesvirus-Infektionen (Keratinozyten, Fibroblasten, Immunzellen und Nervenzellen) bildet die Grundlage bei der Entwicklung von experimentellen Modellen um verschiedene Faktoren hinsichtlich einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Viren zu untersuchen. Dabei werden Kandidatenfaktoren hinsichtlich HSV-1 und HSV-2, VZV, Pockenimpfung (MVA) und Rhinovirus (RSV) untersucht.

Diesbezüglich soll ein Mausmodell entwickelt werden, an dem die Verbreitung des HSV-1 in der Haut, sowie von der Haut in die Nervenzellen, erforscht werden kann. In diesem System können dann identifizierte Faktoren gezielt manipuliert werden, um den konkreten Einfluss dieser auf den Verlauf der Infektion einschätzen zu können. Hinzu kommen Proben, die aktuell für die HSV-Kohorte gesammelt werden.

Menschliche Nervenzellen, die Marker exprimieren

Leitung des Projekts Projekt A4

Projekttitel: Genetische Disposition für schwere Herpes-Infektionen bei atopischer Dermatitis

Prof. Dr. Thomas Werfel

Projekte: A3, A4, B5, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Prof. Dr. Beate Sodeik

Projekte: A4, D2, D3

CV & Contact

Prof. Dr. Abel Viejo-Borbolla

Projekte: A3, A4

CV & Contact

Prof. Dr. Martin Stangel

Projekte: A3, A4, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Prof. Dr. Ulrich Kalinke

Projekte: A4, B9

CV & Contact

Publikationen des Projektes A4

Publikationen aus dem Jahr 2021

Eczema herpeticum in atopic dermatitis. Traidl S, Rösner L, Zeitvogel J, Werfel T.  Allergy. 2021 Apr 12. doi: 10.1111/all.14853. Epub ahead of print. PMID: 33844308.

Publikationen aus dem Jahr 2020

Herpes Simplex Virus 2 Counteracts Neurite Outgrowth Repulsion during Infection in a Nerve Growth Factor-Dependent Manner. Kropp KA, López-Muñoz AD, Ritter B, Martín R, Rastrojo A, Srivaratharajan S, Döhner K, Dhingra A, Czechowicz JS, Nagel CH, Sodeik B, Alcami A, Viejo-Borbolla A. J Virol. 2020 Sep 29;94(20):e01370-20. doi: 10.1128/JVI.01370-20. PMID: 32669337; PMCID: PMC7527038.

Recurrent eczema herpeticum – a retrospective European multicenter study evaluating the clinical characteristics of eczema herpeticum cases in atopic dermatitis patients. Seegräber M, Worm M, Werfel T, Svensson A, Novak N, Simon D, Darsow U, Augustin M, Wollenberg A. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 May;34(5):1074-1079. doi: 10.1111/jdv.16090. Epub 2020 Jan 30. PMID: 31733162.

Acid ceramidase of macrophages traps herpes simplex virus in multivesicular bodies and protects from severe disease. Lang J, Bohn P, Bhat H, Jastrow H, Walkenfort B, Cansiz F, Fink J, Bauer M, Olszewski D, Ramos-Nascimento A, Duhan V, Friedrich SK, Becker KA, Krawczyk A, Edwards MJ, Burchert A, Huber M, Friebus-Kardash J, Göthert JR, Hardt C, Probst HC, Schumacher F, Köhrer K, Kleuser B, Babiychuk EB, Sodeik B, Seibel J, Greber UF, Lang PA, Gulbins E, Lang KS. Nat Commun. 2020 Mar 12;11(1):1338. doi: 10.1038/s41467-020-15072-8. PMID: 32165633; PMCID: PMC7067866.

Absence of cGAS-mediated type I IFN responses in HIV-1-infected T cells Elsner C, Ponnurangam A, Kazmierski J, Zillinger T, Jansen J, Todt D, Döhner K, Xu S, Ducroux A, Kriedemann N, Malassa A, Larsen PK, Hartmann G, Barchet W, Steinmann E, Kalinke U, Sodeik B, Goffinet C.  Proc Natl Acad Sci U S A 2020;117(32):19475-19486

RNase 7 promotes sensing of self-DNA by human keratinocytes and activates an antiviral immune response Kopfnagel V, Dreyer S, Baumert K, Stark M, Harder J, Hofmann K, Kleine M, Buch A, Sodeik B, Werfel T.  J Invest Dermatol 2020;140(8):1589-1598.e3

Publikationen aus dem Jahr 2019

The Antimicrobial and Immunomodulatory Function of RNase 7 in Skin. Rademacher F, Dreyer S, Kopfnagel V, Gläser R, Werfel T, Harder J. Front Immunol. 2019 Nov 5;10:2553. doi: 10.3389/fimmu.2019.02553. eCollection 2019. Review.

STING induces early IFN-β in the liver and constrains myeloid cell-mediated dissemination of murine cytomegalovirus. Tegtmeyer PK, Spanier J, Borst K, Becker J, Riedl A, Hirche C, Ghita L, Skerra J, Baumann K, Lienenklaus S, Doering M, Ruzsics Z, Kalinke U. Nat Commun. 2019 Jun 27;10(1):2830. doi: 10.1038/s41467-019-10863-0.

HSV-1 triggers paracrine fibroblast growth factor response from cortical brain cells via immediate-early protein ICP0 Hensel N, Raker V, Förthmann B, Detering NT, Kubinski S, Buch A, Katzilieris-Petras G, Spanier J, Gudi V, Wagenknecht S, Kopfnagel V, Werfel TA, Stangel M, Beineke A, Kalinke U, Paludan SR, Sodeik B, Claus P.  J Neuroinflammation 2019;16(1):248

Publikationen des Projektes A4