Wie kann die Diagnose verbessert werden, damit möglichst viele Betroffene frühzeitig erkannt werden?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Fitness des Immunsystems und damit die Anfälligkeit für Infektionen zeigt eine Gauß’sche Verteilung in der Bevölkerung. Die Variabilität der Anfälligkeit für Infektionskrankheiten basiert auf der genetischen Variation.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Fitness des Immunsystems ist in der Bevölkerung ungleich verteilt. Einerseits gibt es Einzelberichte über den „90-jährigen Raucher, der noch nie ins Krankenhaus eingeliefert wurde“, andererseits gibt es immungeschwächte Personen, die ohne medizinische Intervention nicht überleben würden und manchmal sogar eine Knochenmarktransplantation brauchen. Diese Personen mit einem stark beeinträchtigten Immunsystem haben schwere und oft untypische (z. B. opportunistische) lebensbedrohliche Infektionen und eine Veranlagung zu (hauptsächlich viral induzierten) malignen Erkrankungen. Zwischen diesen beiden Extremen gibt es jedoch eine Verteilung der Immuntauglichkeit, bei der Patienten mit wiederkehrenden, nicht lebensbedrohlichen – aber wiederholten oder verlängerten – Infektionen die Mehrzahl der Fälle darstellen. In den letzten Jahrzehnten wurde festgestellt, dass mehr als 350 verschiedene Gene bei Immundefektpatienten mutiert sind.

Wie ist der Stand der Dinge?

Abhängig von der Kohorte der Studie, können die mehr als 350 Gene, die mit primären Immundefekten (PID) assoziiert sind, nur etwa 15-60% der Fälle erklären. Sicher, es sind wahrscheinlich noch weitere Gene zu entdecken, aber es ist auch wahrscheinlich, dass unsere Suche nicht tief genug ist und das monogene Modell nicht ausreichend ist, um die diagnostische Odyssee zu erfüllen. Heutzutage werden in der Klinik routinemäßig Next-Generation-Sequencing-Technologien (NGS) eingesetzt, um eine genetische Diagnose zu erhalten. Die meisten PID-Patienten werden einer gezielten Gen-Panel-Sequenzierung (targeted gene panel, TGP) oder einer Gesamt-Exom-Sequenzierung (whole exome sequencing, WES) unterzogen, trotzdem bleibt eine erhebliche Anzahl von ihnen nicht diagnostiziert, wie dies für die meisten monogenetischen Erkrankungen der Fall ist. Dafür kann es viele Gründe geben. Erstens sind standard NGS-Bioinformatik-Pipelines nicht speziell dafür ausgelegt, Änderungen der Kopienanzahl (copy number alterations, CNAs) oder Strukturvarianten (SVs) zu erkennen, und diese können übersehen werden. Zweitens beschränkt die Verwendung von TGP oder WES die Suche auf den codierenden Teil des Genoms (2%). Drittens wurden andere ursächliche oder beitragende Faktoren, die mit dem monogenen Modell ausgeschlossen sind, wie das epigenetische Profil, die Regulation der Genexpression oder das Darmmikrobiom, nicht ausreichend untersucht.

Was sind die Projektziele?

Die Hauptziele sind:

  • Die Anzahl der ungelösten Fälle zu reduzieren, da die Mehrheit der Patienten mit Immunschwäche derzeit nicht diagnostiziert wird
  • Unser Verständnis der Funktionsweise des Epigenoms und seiner Rolle bei den primären Immunschwächekrankheiten zu verbessern
  • Die Beziehung zwischen dem Darmmikrobiom und der Schwere und Komorbidität der Erkrankung bei PID-Patienten mit Malignität, Autoimmunität oder Entzündung zu verstehen

Wie kommen wir da hin?

Der Prozentsatz der positiv diagnostizierten Patienten könnte erhöht werden – durch eine erneute Analyse der WES-Daten (mit benutzerdefinierten Bioinformatik-Pipelines) oder durch die Verwendung neuartiger alternativer Methoden (wie Next Generation Mapping (NGM), um CNAs oder SVs zu erkennen, einschließlich Insertionen, Translokationen und Inversionen, die mit allgemein üblichen Techniken nicht nachweisbar sind. Zweitens durch Untersuchung der epigenetischen DNA-Methylierung-Muster und der Histonmodifikation in einem genomweiten Ansatz. Drittens können wir durch Sequenzierung des Darmmikrobioms die phylogene und funktionelle Vielfalt der Darmmikrobiota und ihre Rolle bei der Gestaltung des Immunsystems untersuchen. Schließlich könnten Mikrobiomdiversität und Komorbidität bei Patienten mit PID mit der Analyse von intestinalen Immunglobulinen angegangen werden.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt A2

Projekttitel: Infektionsprädisposition bei primären Immundefekten

Prof. Dr. Bodo Grimbacher

Projekt: A2

CV & Contact

Prof. Dr. Thomas Illig

Projekt: A2

CV & Contact

Prof. Dr. Torsten Witte

Projekt: A2, B2

CV & Contact

Prof. Dr. Reinhold E. Schmidt

Projekt: A2

CV & Contact

Prof. Dr. Doris Steinemann

Projekt: A2

CV & Contact

Publikationen des Projektes A2

Hier finden Sie Publikationen zu unserer wissenschaftlichen Arbeit.

  1. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, Scheible R, Rusch S, Gasteiger LM, Grimbacher B, Mahlaoui N, Ehl S; ESID Registry Working Party and collaborators. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jul – Aug;7(6):1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. Epub 2019 Feb 15.
  2. Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, Goldacker S, Kindle G, Bulashevska A, Proietti M, Grimbacher B, Ehl S, Warnatz K. Clin Immunol. 2019 Jun;203:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.001. Epub 2019 Apr 17.
  3. Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:568. doi: 10.3389/fimmu.2019.00568. eCollection 2019. Erratum in: Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490.
  4. Corrigendum: Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490. doi: 10.3389/fimmu.2019.01490. eCollection 2019.
  5. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). El-Helou SM, Biegner AK, Bode S, Ehl SR, Heeg M, Maccari ME, Ritterbusch H, Speckmann C, Rusch S, Scheible R, Warnatz K, Atschekzei F, Beider R, Ernst D, Gerschmann S, Jablonka A, Mielke G, Schmidt RE, Schürmann G, Sogkas G, Baumann UH, Klemann C, Viemann D, von Bernuth H, Krüger R, Hanitsch LG, Scheibenbogen CM, Wittke K, Albert MH, Eichinger A, Hauck F, Klein C, Rack-Hoch A, Sollinger FM, Avila A, Borte M, Borte S, Fasshauer M, Hauenherm A, Kellner N, Müller AH, Ülzen A, Bader P, Bakhtiar S, Lee JY, Heß U, Schubert R, Wölke S, Zielen S, Ghosh S, Laws HJ, Neubert J, Oommen PT, Hönig M, Schulz A, Steinmann S, Schwarz K, Dückers G, Lamers B, Langemeyer V, Niehues T, Shai S, Graf D, Müglich C, Schmalzing MT, Schwaneck EC, Tony HP, Dirks J, Haase G, Liese JG, Morbach H, Foell D, Hellige A, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Mohr M, Geberzahn L, Hedrich CM, Müller C, Rösen-Wolff A, Roesler J, Zimmermann A, Behrends U, Rieber N, Schauer U, Handgretinger R, Holzer U, Henes J, Kanz L, Boesecke C, Rockstroh JK, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Dilloo D, Hülsmann B, Schönberger S, Schreiber S, Zeuner R, Ankermann T, von Bismarck P, Huppertz HI, Kaiser-Labusch P, Greil J, Jakoby D, Kulozik AE, Metzler M, Naumann-Bartsch N, Sobik B, Graf N, Heine S, Kobbe R, Lehmberg K, Müller I, Herrmann F, Horneff G, Klein A, Peitz J, Schmidt N, Bielack S, Groß-Wieltsch U, Classen CF, Klasen J, Deutz P, Kamitz D, Lassay L, Tenbrock K, Wagner N, Bernbeck B, Brummel B, Lara-Villacanas E, Münstermann E, Schneider DT, Tietsch N, Westkemper M, Weiß M, Kramm C, Kühnle I, Kullmann S, Girschick H, Specker C, Vinnemeier-Laubenthal E, Haenicke H, Schulz C, Schweigerer L, Müller TG, Stiefel M, Belohradsky BH, Soetedjo V, Kindle G, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1272. doi: 10.3389/fimmu.2019.01272. eCollection 2019.
  6.  The architecture of the IgG anti-carbohydrate repertoire in primary antibody deficiencies. Jandus P, Boligan KF, Smith DF, de Graauw E, Grimbacher B, Jandus C, Abdelhafez MM, Despont A, Bovin N, Simon D, Rieben R, Simon HU, Cummings RD, von Gunten S. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1941-1950. doi: 10.1182/blood.2019001705.
  7. Distinct molecular response patterns of activating STAT3 mutations associate with penetrance of lymphoproliferation and autoimmunity. Jägle S, Heeg M, Grün S, Rensing-Ehl A, Maccari ME, Klemann C, Jones N, Lehmberg K, Bettoni C, Warnatz K, Grimbacher B, Biebl A, Schauer U, Hague R, Neth O, Mauracher A, Pachlopnik Schmid J, Fabre A, Kostyuchenko L, Führer M, Lorenz MR, Schwarz K, Rohr J, Ehl S. Clin Immunol. 2019 Nov 23;210:108316. doi: 10.1016/j.clim.2019.108316.
  8. Late-Onset Antibody Deficiency Due to Monoallelic Alterations in NFKB1. Schröder C, Sogkas G, Fliegauf M, Dörk T, Liu D, Hanitsch LG, Steiner S, Scheibenbogen C, Jacobs R, Grimbacher B, Schmidt RE, Atschekzei F. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2618. doi: 10.3389/fimmu.2019.02618. eCollection 2019.
  9. Structural Noninfectious Manifestations of the Central Nervous System in Common Variable Immunodeficiency Disorders. van de Ven A, Mader I, Wolff D, Goldacker S, Fuhrer H, Rauer S, Grimbacher B, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Dec 16. pii: S2213-2198(19)31026-8. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.039.
  10. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Rivière JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Pérez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarström L, Dogu F, Haskologlu S, İkincioğulları AI, Bal SK, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AM4, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Stefanija MA, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppänen MR, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the European Society of Immunodeficiencies (ESID). J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec 27. pii: S0091-6749(19)32603-X. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896.

Publikationen des Projektes A2