Cholangitis – Welche individuellen Therapieansätze sind möglich?

PD Dr. Heidrich

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Das biliäre Mikrobiom: Ein möglicher Schlüssel zum besseren Verständnis von entzündlichen Erkrankungen der Gallenwege

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine autoimmune Erkrankung der Leber, die das Gallengangsystem der Leber befällt. Chronische Entzündungen der Gallenwege führen langfristig zu einer Zerstörung des Gallengangsystems mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen der Gallenwege. Eine Folge sind häufige und wiederkehrende Krankenhausaufenthalte. Aktuell gibt es keine Therapie, die Patienten mit PSC heilen kann. Es gibt lediglich die Möglichkeit, die Patienten symptomatisch zu behandeln. Hierbei können Antibiotika zur Behandlung der bakteriellen Cholangitis eingesetzt werden oder endoskopisch kann der Gallenabfluss verbessert werden. Die Gallenwege galten lange Zeit als sterile Nische innerhalb des Magen-Darm-Trakts und wenn in Galleproben Bakterien nachgewiesen werden konnten, so wurde dies häufig mit einer bakteriellen Infektion gleichgesetzt. Allerdings konnten wir und andere eine komplexe bakterielle Gemeinschaft auch in gesunden Menschen nachweisen – mit Kultur-unabhängigen Methoden, basierend auf modernsten Sequenzierverfahren. Dadurch gewinnt die Dysbiose, ein negatives Ungleichgewicht in der bakteriellen Gemeinschaft, Relevanz in dem klinischen Verlauf der PSC und nicht nur im Rahmen von bakteriellen Infektionen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Bisher ist unklar, welche Faktoren bei Patienten mit PSC eine bakterielle Cholangitis begünstigen. Außerdem sind die Effekte einer antibiotischen Behandlung bzw. endoskopischen Intervention auf die bakterielle Gemeinschaft in den Gallenwegen nicht klar. Viele Patienten, die an einer PSC leiden, sind auf eine Lebertransplantation angewiesen, da die Erkrankung zu einer Zerstörung der Gallenwege geführt hat. Im Gegensatz zu anderen Lebererkrankungen können Patienten mit einer PSC nicht durch eine Lebertransplantation geheilt werden, denn nach der Transplantation kann es in der Spenderleber erneut zu einer PSC kommen. Bakterielle Cholangitiden im Kontext von Immunsuppression nach Organtransplantation sind komplizierter, da die Immunsuppression einerseits eine Organabstoßung verhindern soll, sie anderseits aber zu einer reduzierten Kontrolle von Infektionen führt. Der zerstörerische Effekt der Erkrankung auf die Gallenwege und der schwere klinische Verlauf in Kombination mit fehlenden kausalen Therapien sind die größten Herausforderungen, die es zu lösen gilt, um Patienten mit PSC langfristig helfen zu können.

Cholangiozelluläre Organoide: kultiviert aus der Galle von Patienten

Was sind die Projektziele?

Um die klinischen Herausforderungen im Kontext der PSC lösen zu können, müssen wir die Mechanismen kennen, die zu einer bakteriellen Infektion führen. Daher werden wir zunächst die bakterielle Gemeinschaft in den Gallenwegen von Betroffen mit und ohne bakterieller Cholangitis charakterisieren und mit Patienten vergleichen, die an anderen Erkrankungen der Gallenwege leiden, die grundsätzlich zu einer bakteriellen Cholangitis führen können. Dadurch wollen wir die generellen Faktoren identifizieren, die die Entstehung einer bakteriellen Cholangitis begünstigen, um perspektivisch gezielte Therapien zu entwickeln. Außerdem wollen wir die Effekte der aktuellen Therapien auf die bakterielle Gemeinschaft in den Gallenwegen und die potentiellen Konsequenzen für die Patienten analysieren. Abschließend wollen wir durch die detaillierten Analysen die Diagnostik verbessern, um langfristig Patienten mit erhöhtem Risiko für eine bakterielle Cholangitis besser überwachen zu können.

Wie kommen wir da hin?

Um die bestehenden Probleme bei der Behandlungen von Patientinnen und Patienten mit PSC lösen zu können, haben wir eine der größten monzentrischen PSC-Kohorten weltweit etabliert sowie die größte Kohorte mit PSC-Patientinnen und -Patienten, die eine Lebertransplantation erhielten. Innerhalb unserer Kohorten sind wir in der Lage, hochwertige Bioproben und entsprechende klinische Daten zu sammeln. Das Sammeln von Galleproben ist im Vergleich zu Blut- oder Stuhlproben deutlich schwieriger, da hierzu invasive Methoden wie die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) oder eine Operation benötigt werden. Aus diesem Grund haben wir zusätzlich zu den PSC-Kohorten ein prospektives Register für Patientinnen und Patienten mit Gallengangs-assoziierten Erkrankungen (GGAE), die eine ERC erhalten, etabliert. Innerhalb des Registers sammeln wir Galle- und Stuhlproben sowie Abstriche der Mundschleimhaut und Informationen über den Lebensstil der Patientinnen und Patienten sowie klinische Daten, die die Erkrankung beschreiben. Parallel zu dem prospektiven Register führen wir intensive Analysen in über 1000 eingefrorenen Galleproben von Patientinnen und Patienten GGAE durch. Zusätzlich haben wir zwei Kontrollkohorten aufgestellt, die einerseits keine bekannten Erkrankungen der Gallenwege haben aber sich einer operativen Entfernung der Gallenblase unterziehen müssen. Als zweite Kontrollkohorte haben wir das biliäre Mikrobiom in gesunden Schweinen analysiert und es mit dem Mikrobiom des Darmes verglichen. Aufgrund der erhöhten Invasivität bei der Gewinnung von Galleproben sind wir auf ein Schweinemodell ausgewichen, da es genetisch und anatomisch dem Menschen sehr ähnlich ist.