Welchen Einfluss haben Darmbakterien auf die frühe Entwicklung des Immunsystems und somit die Infektionsanfälligkeit?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Wie wirkt sich Mikrobiota auf das Immunsystem aus und welche Rolle spielt Microbiota in Bezug auf schwere Infektionen bei Neugeborenen?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Frühgeburten sind die weltweit häufigste Ursache der neonatalen Morbidität und Sterblichkeit, und hier sind Infektionen die stärkste Bedrohung. Etwa ein Viertel aller Säuglinge, die vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren werden, entwickelt im Säuglingsalter eine schwere Infektion. Unser Wissen darüber, wie sich die Immunprogrammierung bei Frühgeborenen von der bei Reifgeborenen und Erwachsenen unterscheidet, ist sehr limitiert. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass das sich entwickelnde Darmmikrobiom zum einen eine wichtige Quelle für Infektionen sein kann und zum anderen auch eine wichtige Rolle für die postnatale Reifung des Immunsystems spielt. Beim Menschen liegen jedoch noch keine detaillierten Informationen darüber vor, wie die altersabhängige Programmierung und Mikrobiota-abhängige Prägung den Immunstatus und die lebenslange Anfälligkeit für Infektionskrankheiten beeinflussen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Derzeit können wir nicht vorhersagen, welches Baby ein erhöhtes Infektionsrisiko haben wird. Die-ses diagnostische Dilemma führt häufig dazu, dass Frühgeborene präventiv Antibiotika erhalten. Wir wissen auch nicht, welche immunomodulatorische Strategien bei der Immunreifung und der Vorbeugung schwerer Infektionen helfen könnten. Epidemiologische und tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiota für die postnatale Reifung des Immunsystems und die Entwicklung der lebenslangen Immunhomöostase entscheidend sind – insbesondere in der neonatalen Phase. Jedoch noch weitestgehend unbekannt sind die Wirtsfaktoren und die spezifische Kombination von kommensalen Bakterien, die zur Förderung der Wirtsresistenz und des immunvermittelten Schutzes erforderlich sind.

Was sind die Projektziele?

Ein dringendes Ziel ist es, klinisch anwendbare Marker der Mikrobiota sowie des Immunprofils des Wirtes zu definieren, die das Risiko von Infektionskrankheiten bei Frühgeborenen vorhersagen, um unnötige präventive Antibiotikabehandlungen zu vermeiden. Dazu gehört die Identifizierung alternativer präventiver immunomodulatorischer Behandlungen. Daher wollen wir beim Menschen die Abhängigkeiten zwischen dem Immunphänotyp des Babys und der Koevolution des Darmmikrobioms besser verstehen lernen, um die Effekte der Darmmikrobiota auf die Entwicklung der menschlichen Immunität in einer präventiven und nachhaltigen Weise gezielt nutzen zu können.

Wie kommen wir da hin?

In den letzten Jahren haben die AG Viemann und die AG Hansen zum Paradigmenwechsel beigetragen, indem sie zeigen konnten, dass eine spezifische entzündliche Programmierung der systemischen angeborenen Immunität zum Zeitpunkt der Geburt keine Infektion widerspiegelt, sondern tatsächlich ein schützender S100-Alarmin-vermittelter Zustand ist (Austermann et al., 2014; Heinemann et al., 2017; Ulas et al., 2017; Pirr et al., 2017; Bickes et al., 2019). Daher müssen bei der Bewertung von Frühgeborenen die gängig verwendeten Biomarker und Risikokriterien neu bewertet werden. Darüber hinaus zeigten die AG Viemann und andere, dass bei Frühgeborenen eine Darmdysbiose der spät einsetzenden Sepsis und nekrotisierenden Enterokolitis vorausgeht (Graspeuntner et al., 2018). Die AG Hühn zeigte, dass die neonatale Phase entscheidend für die stabile Prägung von tolerogenen Eigen-schaften in mesenterialen Lymphknoten-Stromazellen durch Mikrobiota ist (Pezoldt et al. 2018). Die AG Strowig konzentrierte sich auf die Zusammensetzung von Mikrobiota und zeigte, dass spezifische mikrobielle Gemeinschaften Entzündungen auslösen und dadurch die Fähigkeit des Wirtes zur Pro-duktion antibakterieller Effektorzytokine modulieren können (Thiemann et al., 2017; Roy et al., 2017). In RESIST bündeln wir unsere Expertise und arbeiten gemeinsam daran zu verstehen, wie die sich neu entwickelnde Mikrobiota bei Frühgeborenen zur altersabhängigen Programmierung der angeborenen und adaptiven Immunität und der damit verbundenen Anfälligkeit für Sepsis und Atemwegsinfektionen beiträgt.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt B1

Projekttitel: Einfluss des Mikrobioms auf die Entwicklung des Immunsystems frühgeborener Kinder und ihre Anfälligkeit für respiratorische und septische Erkrankungen

Prof. Dr. Dorothee Viemann

Projekte: B1, B3

  Leitung der Arbeitsgruppe „Experimentelle Neonatologie“
  Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-7823
 
 
  Viemann.Dorothee
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Till Strowig

Projekte: B1, B2

  Leiter Nachwuchsgruppe “Mikrobielle Immunregulation”
  Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
  Inhoffenstraße 7
38124 Braunschweig
  +49 531 6181-4612
 
 
 
  DOWNLOAD CV

Prof. Dr. Jochen Hühn

Projekte: A3, B1

  Leiter
  Arbeitsgruppe „Experimentelle Immunologie“,
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
  Braunschweig
  +49 531 6181-3310
 
 
  Jochen.Huehn
@helmholtz-hzi.de
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Prof. Dr. Gesine Hansen

Projekte: A1, B1

  Direktorin
  Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-9138
  +49 511 532-9125
 
  Hansen.Gesine
@mh-hannover.de
  DOWNLOAD CV

Publikationen des Projektes B1

Constitutive TNF-α signaling in neonates is essential for the development of tissue-resident leukocyte profiles at barrier sites. Bickes MS, Pirr S, Heinemann AS, Fehlhaber B, Halle S, Völlger L, Willers M, Richter M, Böhne C, Albrecht M, Langer M, Pfeifer S, Jonigk D, Vieten G, Ure B, von Kaisenberg C, Förster R, von Köckritz-Blickwede M, Hansen G, Viemann D. FASEB J. 2019 Oct;33(10):10633-10647. doi: 10.1096/fj.201900796R. Epub 2019 Jun 29.

The role of Ames dwarfism and calorie restriction on gut microbiota. Wiesenborn DS, Gálvez EJC, Spinel L, Victoria B, Allen B, Schneider A, Gesing A, Al-Regaiey KA, Strowig T, Schäfer KH, Masternak MM. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 Oct 30. pii: glz236. doi: 10.1093/gerona/glz236.

Injection of Antibodies against Immunodominant Epitopes Tunes Germinal Centers to Generate Broadly Neutralizing Antibodies. Meyer-Hermann M. Cell Rep. 2019 Oct 29;29(5):1066-1073.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.058.

Constitutive TNF-α signaling in neonates is essential for the development of tissue-resident leukocyte profiles at barrier sites. FASEB J., 2019, doi: 10.1096/fj.201900796R.Bickes, M.S., S. Pirr, A.S. Heinemann, B. Fehlhaber, S. Halle, L. Völlger, M. Willers, M. Richter, C. Böhne, M. Albrecht, M. Langer, S. Pfeifer, D. Jonigk, G. Vieten, B. Ure, C. von Kaisenberg, R. Förster, M. von Köckritz-Blickwede, G. Hansen, D. Viemann.

Publikationen des Projektes B1