Welchen Einfluss haben Darmbakterien auf die frühe Entwicklung des Immunsystems und somit die Infektionsanfälligkeit?

Prof. Viemann | Prof. Strowig | Prof. Hühn | Prof. Hansen

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Prof. Viemann erläutert, worum es in diesem Projekt geht.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Frühgeburten sind die weltweit häufigste Ursache der neonatalen Morbidität und Sterblichkeit, und hier sind Infektionen die stärkste Bedrohung. Etwa ein Viertel aller Säuglinge, die vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren werden, entwickelt im Säuglingsalter eine schwere Infektion. Unser Wissen darüber, wie sich die Immunprogrammierung bei Frühgeborenen von der bei Reifgeborenen und Erwachsenen unterscheidet, ist sehr limitiert. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass das sich entwickelnde Darmmikrobiom zum einen eine wichtige Quelle für Infektionen sein kann und zum anderen auch eine wichtige Rolle für die postnatale Reifung des Immunsystems spielt. Beim Menschen liegen jedoch noch keine detaillierten Informationen darüber vor, wie die altersabhängige Programmierung und Mikrobiota-abhängige Prägung den Immunstatus und die lebenslange Anfälligkeit für Infektionskrankheiten beeinflussen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Derzeit können wir nicht vorhersagen, welches Baby ein erhöhtes Infektionsrisiko haben wird. Dieses diagnostische Dilemma führt häufig dazu, dass Frühgeborene präventiv Antibiotika erhalten. Wir wissen auch nicht, welche immunomodulatorische Strategien bei der Immunreifung und der Vorbeugung schwerer Infektionen helfen könnten. Epidemiologische und tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiota für die postnatale Reifung des Immunsystems und die Entwicklung der lebenslangen Immunhomöostase entscheidend sind – insbesondere in der neonatalen Phase. Jedoch noch weitestgehend unbekannt sind die Wirtsfaktoren und die spezifische Kombination von kommensalen Bakterien, die zur Förderung der Wirtsresistenz und des immunvermittelten Schutzes erforderlich sind.

Was sind die Projektziele?

Ein dringendes Ziel ist es, klinisch anwendbare Marker der Mikrobiota sowie des Immunprofils des Wirtes zu definieren, die das Risiko von Infektionskrankheiten bei Frühgeborenen vorhersagen, um unnötige präventive Antibiotikabehandlungen zu vermeiden. Dazu gehört die Identifizierung alternativer präventiver immunomodulatorischer Behandlungen. Daher wollen wir beim Menschen die Abhängigkeiten zwischen dem Immunphänotyp des Babys und der Koevolution des Darmmikrobioms besser verstehen lernen, um die Effekte der Darmmikrobiota auf die Entwicklung der menschlichen Immunität in einer präventiven und nachhaltigen Weise gezielt nutzen zu können.

Wie kommen wir da hin?

In den letzten Jahren haben die AG Viemann und die AG Hansen zum Paradigmenwechsel beigetragen, indem sie zeigen konnten, dass eine spezifische entzündliche Programmierung der systemischen angeborenen Immunität zum Zeitpunkt der Geburt keine Infektion widerspiegelt, sondern tatsächlich ein schützender S100-Alarmin-vermittelter Zustand ist (Austermann et al., 2014; Heinemann et al., 2017; Ulas et al., 2017; Pirr et al., 2017; Bickes et al., 2019). Daher müssen bei der Bewertung von Frühgeborenen die gängig verwendeten Biomarker und Risikokriterien neu bewertet werden. Darüber hinaus zeigten die AG Viemann und andere, dass bei Frühgeborenen eine Darmdysbiose der spät einsetzenden Sepsis und nekrotisierenden Enterokolitis vorausgeht (Graspeuntner et al., 2018). Die AG Hühn zeigte, dass die neonatale Phase entscheidend für die stabile Prägung von tolerogenen Eigenschaften in mesenterialen Lymphknoten-Stromazellen durch Mikrobiota ist (Pezoldt et al. 2018). Die AG Strowig konzentrierte sich auf die Zusammensetzung von Mikrobiota und zeigte, dass spezifische mikrobielle Gemeinschaften Entzündungen auslösen und dadurch die Fähigkeit des Wirtes zur Produktion antibakterieller Effektorzytokine modulieren können (Thiemann et al., 2017; Roy et al., 2017). In RESIST bündeln wir unsere Expertise und arbeiten gemeinsam daran zu verstehen, wie die sich neu entwickelnde Mikrobiota bei Frühgeborenen zur altersabhängigen Programmierung der angeborenen und adaptiven Immunität und der damit verbundenen Anfälligkeit für Sepsis und Atemwegsinfektionen beiträgt. Dazu greifen wir unter anderem auf Daten aus der „Priming Immunity at the beginning of Life“ (PRIMAL)-Kohorte zurück.

Im Darm des gesunden Neugeborenen werden große Menschen an S100-Alarminen produziert. Diese verhindern überschießende Entzündungsreaktionen bei Anpassung des Neugeborenen an die neue Umwelt und begünstigen die Entwicklung eines gesunden Darmmikrobioms. (Grafik zur Vergrößerung bitte anklicken!)

Leitende Forscherinnen und Forscher des Projekts B1

Projekttitel: Einfluss des Mikrobioms auf die Entwicklung des Immunsystems frühgeborener Kinder und ihre Anfälligkeit für respiratorische und septische Erkrankungen

Prof. Dr. Dorothee Viemann

Project: B1

CV & VIDEO

Prof. Dr. Till Strowig

Projects: B1, B2, RESIST-Cohort

CV & VIDEO

Prof. Dr. Jochen Hühn

Projects: A3, B1, RESIST-Cohort

CV & VIDEO

Prof. Dr. Gesine Hansen

Projects: A1, B1

CV & VIDEO

Publikationen des Projektes B1

Publikationen 2024

Early-life vitamin A treatment rescues neonatal infection-induced durably impaired tolerogenic properties of celiac lymph nodes. Mangge Zou, Joern Pezoldt, Juliane Mohr, Lars Philipsen, Andrea Leufgen, Vuk Cerovic, Carolin Wiechers, Marina Pils, Diego Ortiz, Lianxu Hao, Juhao Yang, Michael Beckstette, Aline Dupont, Mathias Hornef, Petra Dersch, Till Strowig, Andreas J. Müller, Jens Raila, Jochen Huehn, Cell Reports, Volume 43, Issue 5, 2024, 114153, ISSN 2211-1247.

Publikationen 2023

Longitudinal development of the airway metagenome of preterm very low birth weight infants during the first two years of life. Rosenboom I, Pust MM, Pirr S, Bakker A, Willers M, Davenport CF, Wiehlmann L, Viemann D, Tümmler B. ISME Commun. 2023 Jul 20;3(1):75.

Silent neonatal influenza A virus infection primes systemic antimicrobial immunity. Heinemann AS, Stalp JL, Bonifacio JPP, Silva F, Willers M, Heckmann J, Fehlhaber B, Völlger L, Raafat D, Normann N, Klos A, Hansen G, Schmolke M, Viemann D. Front Immunol. 2023 Jan 24;14:1072142.

Insights into B cell ontogeny inferred from human immunology. Dirks J, Viemann D, Beyersdorf N, Härtel C, Morbach H. Eur J Immunol. 2023 Mar 11:e2250116.

Helicobacter spp. are prevalent in wild mice and protect from lethal Citrobacter rodentium infection in the absence of adaptive immunity. Bei Zhao, Lisa Osbelt, Till Robin Lesker, Marie Wende, Eric J.C. Galvez, Lisa Hönicke, Arne Bublitz, Marina C. Greweling-Pils, Guntram A. Grassl, Meina Neumann-Schaal, Till Strowig, Cell Reports, Volume 42, Issue 6, 2023

S100A9 is indispensable for survival of pneumococcal pneumonia in mice. Ostermann L, Seeliger B, David S, Flasche C, Maus R, Reinboth MS, Christmann M, Neumann K, Brand K, Seltmann S, Bühling F, Paton JC, Roth J, Vogl T, Viemann D, Welte T, Maus UA. PLoS Pathog. 2023 Jul 19;19(7):e1011493.

Publikationen 2022

Impact of gut microenvironment on epigenetic signatures of intestinal T helper cell subsets. Sasidharan Nair V, Heredia M, Samsom J, Huehn J. Immunol Lett. 2022 May 13;246:27-36.

Inflammatory perturbations in early life long-lastingly shape the transcriptome and TCR repertoire of the first wave of regulatory T cells Juhao Yang1,2†, Mangge Zou1†, Xiaojing Chu3, Stefan Floess1, Yang Li3, Michael Delacher4,5 and Jochen Huehn1,6*

Postnatal expansion of mesenteric lymph node stromal cells towards reticular and CD34+ stromal cell subsets. Pezoldt J, Wiechers C, Zou M, Litovchenko M, Biocanin M, Beckstette M, Sitnik K, Palatella M, van Mierlo G, Chen W, Gardeux V, Floess S, Ebel M, Russeil J, Arampatzi P, Vafardanejad E, Saliba AE, Deplancke B, Huehn J. Nat Commun. 2022 Nov 24;13(1):7227.

The dark side of Tregs during aging. Palatella M, Guillaume SM, Linterman MA, Huehn J. Front Immunol. 2022 Aug 9

Publikationen 2021

Role of the gut microbiota in airway immunity and host defense against respiratory infections. Willers M, Viemann D. Biol Chem. 2021 Oct 4. doi: 10.1515/hsz-2021-0281. Epub ahead of print. PMID: 34599869.

S100A8/A9 is the first predictive marker for neonatal sepsis. Pirr S, Dauter L, Vogl T, Ulas T, Bohnhorst B, Roth J, Viemann D.Clin Transl Med. 2021 Apr;11(4):e338. doi: 10.1002/ctm2.338.PMID: 33931974Free PMC article.No abstract available.

The microbiota is dispensable for the early stages of peripheral regulatory T cell induction within mesenteric lymph nodes. Wiechers C, Zou M, Galvez E, Beckstette M, Ebel M, Strowig T, Huehn J, Pezoldt J. Cell Mol Immunol. 2021 Mar 24. doi: 10.1038/s41423-021-00647-2. Online ahead of print. PMID: 33762684

Lymph node stromal cell subsets-Emerging specialists for tailored tissue-specific immune responses. Zou M, Wiechers C, Huehn J. Int J Med Microbiol. 2021 Apr;311(3):151492. doi: 10.1016/j.ijmm.2021.151492. Epub 2021 Feb 25. PMID: 33676241

Mesenteric Lymph Node Transplantation in Mice to Study Immune Responses of the Gastrointestinal Tract. Haroon Shaikh, Juan Gamboa Vargas, Zeinab Mokhtari, Katja J. Jarick, Maria Ulbrich, Josefina Peña Mosca, Estibaliz Arellano Viera, Caroline Graf, Duc-Dung Le, Katrin G. Heinze, Maike Büttner-Herold, Andreas Rosenwald, Joern Pezoldt, Jochen Huehn, Andreas Beilhack. Front Immunol. 2021; 12: 689896. Published online 2021 Jul 26.

Publikationen 2020

Evaluation of CD8 T cell killing models with computer simulations of 2-photon imaging experiments. Rastogi A, Robert PA, Halle S, Meyer-Hermann M.PLoS Comput Biol. 2020 Dec 28;16(12):e1008428. doi: 10.1371/journal.pcbi.1008428. Epub ahead of print. PMID: 33370254.

Influenza A viruses limit NLRP3-NEK7-complex formation and pyroptosis in human macrophages. Boal-Carvalho I, Mazel-Sanchez B, Silva F, Garnier L, Yildiz S, Bonifacio JP, Niu C, Williams N, Francois P, Schwerk N, Schöning J, Carlens J, Viemann D, Hugues S, Schmolke M. EMBO Rep. 2020 Nov 12;21(12):e50421. doi: 10.15252/embr.202050421. Epub ahead of print. PMID: 33180976; PMCID: PMC7726813.

Host Factors of Favorable Intestinal Microbial Colonization. Pirr S, Viemann D. Front Immunol. 2020 Oct 7;11:584288. doi: 10.3389/fimmu.2020.584288. PMID: 33117398; PMCID: PMC7576995.

S100A8 and S100A9 Are Important for Postnatal Development of Gut Microbiota and Immune System in Mice and Infants. Willers M, Ulas T, Völlger L, Vogl T, Heinemann AS, Pirr S, Pagel J, Fehlhaber B, Halle O, Schöning J, Schreek S, Löber U, Essex M, Hombach P, Graspeuntner S, Basic M, Bleich A, Cloppenborg-Schmidt K, Künzel S, Jonigk D, Rupp J, Hansen G, Förster R, Baines JF, Härtel C, Schultze JL, Forslund SK, Roth J, Viemann D. Gastroenterology. 2020 Dec;159(6):2130-2145.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.019. Epub 2020 Aug 15. PMID: 32805279.

Acute neonatal Listeria monocytogenes infection causes long-term, organ-specific changes in immune cell subset composition. Zou M, Yang J, Wiechers C, Huehn J. Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2020 Jun 19;10(2):98–106. doi: 10.1556/1886.2020.00007. Epub ahead of print. PMID: 32644940; PMCID: PMC7391377.

S100-Alarmins Are Essential Pilots of Postnatal Innate Immune Adaptation. Viemann D. Front Immunol. 2020 Apr 30;11:688. doi: 10.3389/fimmu.2020.00688. PMID: 32425933; PMCID: PMC7203218.

IL-17 regulates DC migration to the peribronchial LNs and allergen presentation in experimental allergic asthma. Jirmo AC, Busse M, Happle C, Skuljec J, Dalüge K, Habener A, Grychtol R, DeLuca DS, Breiholz OD, Prinz I, Hansen G. Eur J Immunol. 2020 Jul;50(7):1019-1033. doi: 10.1002/eji.201948409. Epub 2020 Mar 29. PMID: 32142593.

Publikationen 2019

Microbiome Dependent Regulation of Tregs and Th17 Cells in Mucosa. Pandiyan P, Bhaskaran N, Zou M, Schneider E, Jayaraman S, Huehn J.
Front Immunol. 2019 Mar 8;10:426. eCollection 2019. Review.

Constitutive TNF-α signaling in neonates is essential for the development of tissue-resident leukocyte profiles at barrier sites. Bickes MS, Pirr S, Heinemann AS, Fehlhaber B, Halle S, Völlger L, Willers M, Richter M, Böhne C, Albrecht M, Langer M, Pfeifer S, Jonigk D, Vieten G, Ure B, von Kaisenberg C, Förster R, von Köckritz-Blickwede M, Hansen G, Viemann D. FASEB J. 2019 Oct;33(10):10633-10647. Epub 2019 Jun 29.

Injection of Antibodies against Immunodominant Epitopes Tunes Germinal Centers to Generate Broadly Neutralizing Antibodies. Meyer-Hermann M. Cell Rep. 2019 Oct 29;29(5):1066-1073.e5.

The role of Ames dwarfism and calorie restriction on gut microbiota. Wiesenborn DS, Gálvez EJC, Spinel L, Victoria B, Allen B, Schneider A, Gesing A, Al-Regaiey KA, Strowig T, Schäfer KH, Masternak MM. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 Oct 30.

Impaired cellular energy metabolism in cord blood macrophages contributes to abortive response toward inflammatory threats. Dreschers S, Ohl K, Lehrke M, Möllmann J, Denecke B, Costa I, Vogl T, Viemann D, Roth J, Orlikowsky T, Tenbrock K. Nat Commun. 2019 Apr 11;10(1):1685. doi: 10.1038/s41467-019-09359-8. PMID: 30976008; PMCID: PMC6459909.