Welchen Einfluss haben Darmbakterien auf die frühe Entwicklung des Immunsystems und somit die Infektionsanfälligkeit?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

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Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Frühgeburten sind die weltweit häufigste Ursache der neonatalen Morbidität und Sterblichkeit, und hier sind Infektionen die stärkste Bedrohung. Etwa ein Viertel aller Säuglinge, die vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren werden, entwickelt im Säuglingsalter eine schwere Infektion. Unser Wissen darüber, wie sich die Immunprogrammierung bei Frühgeborenen von der bei Reifgeborenen und Erwachsenen unterscheidet, ist sehr limitiert. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass das sich entwickelnde Darmmikrobiom zum einen eine wichtige Quelle für Infektionen sein kann und zum anderen auch eine wichtige Rolle für die postnatale Reifung des Immunsystems spielt. Beim Menschen liegen jedoch noch keine detaillierten Informationen darüber vor, wie die altersabhängige Programmierung und Mikrobiota-abhängige Prägung den Immunstatus und die lebenslange Anfälligkeit für Infektionskrankheiten beeinflussen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Derzeit können wir nicht vorhersagen, welches Baby ein erhöhtes Infektionsrisiko haben wird. Dieses diagnostische Dilemma führt häufig dazu, dass Frühgeborene präventiv Antibiotika erhalten. Wir wissen auch nicht, welche immunomodulatorische Strategien bei der Immunreifung und der Vorbeugung schwerer Infektionen helfen könnten. Epidemiologische und tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiota für die postnatale Reifung des Immunsystems und die Entwicklung der lebenslangen Immunhomöostase entscheidend sind – insbesondere in der neonatalen Phase. Jedoch noch weitestgehend unbekannt sind die Wirtsfaktoren und die spezifische Kombination von kommensalen Bakterien, die zur Förderung der Wirtsresistenz und des immunvermittelten Schutzes erforderlich sind.

Was sind die Projektziele?

Ein dringendes Ziel ist es, klinisch anwendbare Marker der Mikrobiota sowie des Immunprofils des Wirtes zu definieren, die das Risiko von Infektionskrankheiten bei Frühgeborenen vorhersagen, um unnötige präventive Antibiotikabehandlungen zu vermeiden. Dazu gehört die Identifizierung alternativer präventiver immunomodulatorischer Behandlungen. Daher wollen wir beim Menschen die Abhängigkeiten zwischen dem Immunphänotyp des Babys und der Koevolution des Darmmikrobioms besser verstehen lernen, um die Effekte der Darmmikrobiota auf die Entwicklung der menschlichen Immunität in einer präventiven und nachhaltigen Weise gezielt nutzen zu können.

Wie kommen wir da hin?

In den letzten Jahren haben die AG Viemann und die AG Hansen zum Paradigmenwechsel beigetragen, indem sie zeigen konnten, dass eine spezifische entzündliche Programmierung der systemischen angeborenen Immunität zum Zeitpunkt der Geburt keine Infektion widerspiegelt, sondern tatsächlich ein schützender S100-Alarmin-vermittelter Zustand ist (Austermann et al., 2014; Heinemann et al., 2017; Ulas et al., 2017; Pirr et al., 2017; Bickes et al., 2019). Daher müssen bei der Bewertung von Frühgeborenen die gängig verwendeten Biomarker und Risikokriterien neu bewertet werden. Darüber hinaus zeigten die AG Viemann und andere, dass bei Frühgeborenen eine Darmdysbiose der spät einsetzenden Sepsis und nekrotisierenden Enterokolitis vorausgeht (Graspeuntner et al., 2018). Die AG Hühn zeigte, dass die neonatale Phase entscheidend für die stabile Prägung von tolerogenen Eigenschaften in mesenterialen Lymphknoten-Stromazellen durch Mikrobiota ist (Pezoldt et al. 2018). Die AG Strowig konzentrierte sich auf die Zusammensetzung von Mikrobiota und zeigte, dass spezifische mikrobielle Gemeinschaften Entzündungen auslösen und dadurch die Fähigkeit des Wirtes zur Produktion antibakterieller Effektorzytokine modulieren können (Thiemann et al., 2017; Roy et al., 2017). In RESIST bündeln wir unsere Expertise und arbeiten gemeinsam daran zu verstehen, wie die sich neu entwickelnde Mikrobiota bei Frühgeborenen zur altersabhängigen Programmierung der angeborenen und adaptiven Immunität und der damit verbundenen Anfälligkeit für Sepsis und Atemwegsinfektionen beiträgt. Dazu greifen wir unter anderem auf Daten aus der „Priming Immunity at the beginning of Life“ (PRIMAL)-Kohorte zurück.

Im Darm des gesunden Neugeborenen werden große Menschen an S100-Alarminen produziert. Diese verhindern überschießende Entzündungsreaktionen bei Anpassung des Neugeborenen an die neue Umwelt und begünstigen die Entwicklung eines gesunden Darmmikrobioms. (Grafik zur Vergrößerung bitte anklicken!)

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt B1

Projekttitel: Einfluss des Mikrobioms auf die Entwicklung des Immunsystems frühgeborener Kinder und ihre Anfälligkeit für respiratorische und septische Erkrankungen

Prof. Dr. Dorothee Viemann

Projekte: B1, B3

CV & Contact

Prof. Dr. Till Strowig

Projekte: B1, B2

CV & Contact

Prof. Dr. Jochen Hühn

Projekte: A3, B1

CV & Contact

Prof. Dr. Gesine Hansen

Projekte: A1, B1

CV & Contact

Publikationen des Projektes B1

Constitutive TNF-α signaling in neonates is essential for the development of tissue-resident leukocyte profiles at barrier sites. Bickes MS, Pirr S, Heinemann AS, Fehlhaber B, Halle S, Völlger L, Willers M, Richter M, Böhne C, Albrecht M, Langer M, Pfeifer S, Jonigk D, Vieten G, Ure B, von Kaisenberg C, Förster R, von Köckritz-Blickwede M, Hansen G, Viemann D. FASEB J. 2019 Oct;33(10):10633-10647. doi: 10.1096/fj.201900796R. Epub 2019 Jun 29.

The role of Ames dwarfism and calorie restriction on gut microbiota. Wiesenborn DS, Gálvez EJC, Spinel L, Victoria B, Allen B, Schneider A, Gesing A, Al-Regaiey KA, Strowig T, Schäfer KH, Masternak MM. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 Oct 30. pii: glz236. doi: 10.1093/gerona/glz236.

S100-Alarmins Are Essential Pilots of Postnatal Innate Immune Adaptation. Viemann D. Front Immunol. 2020 Apr 30;11:688. doi:10.3389/fimmu.2020.00688.

IL‐17 regulates DC migration to the peribronchial LNs and allergen presentation in experimental allergic asthma. Jirmo AC, Busse M, Happle C, Skuljec J, Dalüge K, Habener A, Grychtol R, DeLuca DS, Breiholz OD, Prinz I, Hansen G. Eur J Immunol. 2020 doi.org/10.1002/eji.201948409

Acute neonatal Listeria monocytogenes infection causes long-term, organ-specific changes in immune cell subset composition. Zou M, Yang J, Wiechers C, Huehn J. Eur J Microbiol Immunol. in press

Publikationen des Projektes B1