Was kennzeichnet Immunseneszenz und wirkt sich das Alter generell oder nur spezifisch auf Immunantworten gegen Viren aus?

Prof. Osterhaus  |  Prof. Rimmelzwaan

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Grippeviren (elektronenmikroskopische Aufnahme): Sie können insbesondere älteren Menschen schaden.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Es ist bekannt, dass während des Alterns die Funktionalität des Immunsystems abnimmt. Infolgedessen sind ältere Menschen anfälliger für Krebserkrankungen und für Infektionen mit viralen, bakteriellen und parasitären Krankheitserregern. Beispiele sind die erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit Influenzaviren und dem Respiratory Syncytial Virus (RSV), die schwere Atemwegserkrankungen verursachen können. Eine weitere Folge der verminderten Funktion des Immunsystems ist, dass ältere Menschen nicht so gut wie jüngere auf Impfungen ansprechen. Daher ist die Wirksamkeit des Influenza-Impfstoffs bei älteren Menschen nicht optimal. Ein besseres Verständnis der Mechanismen einer verminderten Immunantwort auf Infektionen oder Impfungen und der Immunkontrolle bei persistierenden Infektionen (auch als Immunosenescence bezeichnet), wie sie durch das Varicella-Zoster-Virus (VZV) verursacht werden, und der Defekte der Komponenten, aus denen das Immunsystem besteht, kann bei der Entwicklung besserer Interventionsstrategien und verbesserter Impfstoffe hilfreich sein . Unser Hauptinteresse widmet sich der Immunität gegen Virusinfektionen bei Individuen mit unterschiedlich starker Immunseneszenz.

Wie ist der Stand der Dinge?

Das Immunsystem besteht aus verschiedenen Komponenten und Zellen. Neben Komponenten, die unspezifisch auf Virusinfektionen und Impfungen reagieren, erkennen Zellen des adaptiven Immunsystems ihre Ziele virusspezifisch. Das adaptive Immunsystem gegen Virusinfektionen besteht aus virusspezifischen B- und T-Lymphozyten. B-Zellen produzieren Antikörper, die z.B. Viren neutralisieren und Infektionen verhindern können, während T-Zellen spezifische Antworten von B- und T-Zellen mit anderen Effektormechanismen regulieren können. Bei Stimulation proliferieren T-Zellen und erwerben Effektorfunktionen, die die Produktion von Zytokinen und / oder die Ausübung von lytischen und anderen Kontrollaktivitäten gegen virusinfizierte Zellen beinhalten. Es werden auch Gedächtniszellen gebildet, die bei wiederholten Infektionen mit den gleichen oder ähnlichen Viren zu Erinnerungsreaktionen führen. Die Immunosenescence kann damit zusammenhängen, dass die Effektorfunktionen der (Gedächtnis-) T-Zellen nicht korrekt ausgeübt werden. Die Identifizierung dieser Defekte als Biomarker für die Immunschwäche während des Alterns wird zu einem besseren Verständnis für eine verbesserte antiviralen T-Zell-Funktion bei älteren Menschen führen.

Das Ergebnis einer Blutuntersuchung: Analyse der T-Zell-Aktivierung mit Hilfe der Durchflusszytometrie

Was sind die Projektziele?

Das Hauptziel besteht darin, funktionelle Defekte in T-Zellen oder Antikörperreaktionen, die für verschiedene Viren spezifisch sind, als Kennzeichen für die Immunseneszenz zu identifizieren. Zudem wollen wir andere Biomarker identifizieren, die bei Immunseneszenz auftreten. Wir wollen auch untersuchen, ob ältere Menschen einen generalisierten Zustand der Immunschwäche haben oder ob dieses Phänomen virusspezifisch ist. Durch Vergleich der T-Zellantworten auf verschiedene Viren und durch Korrelation dieser mit dem Auftreten von VZV-Exazerbationen wird gezeigt, ob die Immunseneszenz von der Art der Infektionserreger abhängt oder nicht. Dabei sollen zum einen diejenigen verglichen werden, die andauernde Infektionen und wiederholte akute Infektionen der Atemwege verursachen, und zum anderen die Expositionshistorien verglichen werden (z. B. mit verschiedenen antigenen Varianten von Influenzaviren).

Wie kommen wir da hin?

Wir untersuchen die T-Zell-Immunität und das Vorhandensein von Antikörpern gegen RSV, Influenzaviren und VZV und verwenden dafür mononukleäre Zellen des peripheren Blutes, aus Kohorten von Versuchspersonen unterschiedlichen Alters (junge und ältere Erwachsene) und Versuchspersonen mit oder ohne VZV-Episoden. Wir werden die Zoster-Kohorte und altersgleiche Kontrollpersonen aus der RESIST-Kohorte mit Bürgern aus Hannover verwenden, um die Immunität gegen andere (respiratorische) Viren zu untersuchen. Insbesondere werden wir die funktionellen Eigenschaften der virusspezifischen T-Zellen untersuchen, indem wir ihre Häufigkeit, ihre Fähigkeit zur Proliferation, zur Produktion von Zytokinen und zur Ausübung von lytischen Aktivitäten bestimmen. Der Vergleich der T-Zell-Funktion der jeweiligen Studiengruppen und der Virusspezifität zeigt, ob Anzeichen einer Immunseneszenz virusspezifisch oder generischer Natur sind, was möglicherweise Aufschluss über die insgesamt erhöhte Anfälligkeit für Virusinfektionen und die Reaktivierung von VZV aufgrund einer verminderten Immunkontrolle gibt.

Das Ergebnis einer Blutuntersuchung: Analyse der T-Zell-Proliferation mit Hilfe der Durchflusszytometrie

Leitende Forscher des Projekts B7

Projekttitel: Integrierte Analyse funktionaler antiviraler T-Zell Antworten in älteren Erwachsenen mit und ohne klinischer VZV Manifestation

Prof. Dr. Albertus Osterhaus

Projekt: B7

CV & Contact

Prof. Dr. Guus Rimmelzwaan

Projekt: B7

CV & Contact

Publikationen des Projektes B7

Hier finden Sie Publikationen zu unserer wissenschaftlichen Arbeit.

  1. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, Scheible R, Rusch S, Gasteiger LM, Grimbacher B, Mahlaoui N, Ehl S; ESID Registry Working Party and collaborators. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jul - Aug;7(6):1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. Epub 2019 Feb 15.
  2. Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, Goldacker S, Kindle G, Bulashevska A, Proietti M, Grimbacher B, Ehl S, Warnatz K. Clin Immunol. 2019 Jun;203:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.001. Epub 2019 Apr 17.
  3. Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:568. doi: 10.3389/fimmu.2019.00568. eCollection 2019. Erratum in: Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490.
  4. Corrigendum: Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490. doi: 10.3389/fimmu.2019.01490. eCollection 2019.
  5. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). El-Helou SM, Biegner AK, Bode S, Ehl SR, Heeg M, Maccari ME, Ritterbusch H, Speckmann C, Rusch S, Scheible R, Warnatz K, Atschekzei F, Beider R, Ernst D, Gerschmann S, Jablonka A, Mielke G, Schmidt RE, Schürmann G, Sogkas G, Baumann UH, Klemann C, Viemann D, von Bernuth H, Krüger R, Hanitsch LG, Scheibenbogen CM, Wittke K, Albert MH, Eichinger A, Hauck F, Klein C, Rack-Hoch A, Sollinger FM, Avila A, Borte M, Borte S, Fasshauer M, Hauenherm A, Kellner N, Müller AH, Ülzen A, Bader P, Bakhtiar S, Lee JY, Heß U, Schubert R, Wölke S, Zielen S, Ghosh S, Laws HJ, Neubert J, Oommen PT, Hönig M, Schulz A, Steinmann S, Schwarz K, Dückers G, Lamers B, Langemeyer V, Niehues T, Shai S, Graf D, Müglich C, Schmalzing MT, Schwaneck EC, Tony HP, Dirks J, Haase G, Liese JG, Morbach H, Foell D, Hellige A, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Mohr M, Geberzahn L, Hedrich CM, Müller C, Rösen-Wolff A, Roesler J, Zimmermann A, Behrends U, Rieber N, Schauer U, Handgretinger R, Holzer U, Henes J, Kanz L, Boesecke C, Rockstroh JK, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Dilloo D, Hülsmann B, Schönberger S, Schreiber S, Zeuner R, Ankermann T, von Bismarck P, Huppertz HI, Kaiser-Labusch P, Greil J, Jakoby D, Kulozik AE, Metzler M, Naumann-Bartsch N, Sobik B, Graf N, Heine S, Kobbe R, Lehmberg K, Müller I, Herrmann F, Horneff G, Klein A, Peitz J, Schmidt N, Bielack S, Groß-Wieltsch U, Classen CF, Klasen J, Deutz P, Kamitz D, Lassay L, Tenbrock K, Wagner N, Bernbeck B, Brummel B, Lara-Villacanas E, Münstermann E, Schneider DT, Tietsch N, Westkemper M, Weiß M, Kramm C, Kühnle I, Kullmann S, Girschick H, Specker C, Vinnemeier-Laubenthal E, Haenicke H, Schulz C, Schweigerer L, Müller TG, Stiefel M, Belohradsky BH, Soetedjo V, Kindle G, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1272. doi: 10.3389/fimmu.2019.01272. eCollection 2019.
  6.  The architecture of the IgG anti-carbohydrate repertoire in primary antibody deficiencies. Jandus P, Boligan KF, Smith DF, de Graauw E, Grimbacher B, Jandus C, Abdelhafez MM, Despont A, Bovin N, Simon D, Rieben R, Simon HU, Cummings RD, von Gunten S. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1941-1950. doi: 10.1182/blood.2019001705.
  7. Distinct molecular response patterns of activating STAT3 mutations associate with penetrance of lymphoproliferation and autoimmunity. Jägle S, Heeg M, Grün S, Rensing-Ehl A, Maccari ME, Klemann C, Jones N, Lehmberg K, Bettoni C, Warnatz K, Grimbacher B, Biebl A, Schauer U, Hague R, Neth O, Mauracher A, Pachlopnik Schmid J, Fabre A, Kostyuchenko L, Führer M, Lorenz MR, Schwarz K, Rohr J, Ehl S. Clin Immunol. 2019 Nov 23;210:108316. doi: 10.1016/j.clim.2019.108316.
  8. Late-Onset Antibody Deficiency Due to Monoallelic Alterations in NFKB1. Schröder C, Sogkas G, Fliegauf M, Dörk T, Liu D, Hanitsch LG, Steiner S, Scheibenbogen C, Jacobs R, Grimbacher B, Schmidt RE, Atschekzei F. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2618. doi: 10.3389/fimmu.2019.02618. eCollection 2019.
  9. Structural Noninfectious Manifestations of the Central Nervous System in Common Variable Immunodeficiency Disorders. van de Ven A, Mader I, Wolff D, Goldacker S, Fuhrer H, Rauer S, Grimbacher B, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Dec 16. pii: S2213-2198(19)31026-8. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.039.
  10. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Rivière JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Pérez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarström L, Dogu F, Haskologlu S, İkincioğulları AI, Bal SK, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AM4, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Stefanija MA, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppänen MR, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the European Society of Immunodeficiencies (ESID). J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec 27. pii: S0091-6749(19)32603-X. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896.

Publikationen des Projektes B7