Zytomegalie-Viren verbleiben dauerhaft im Körper und stimulieren fortlaufend das Immunsystem. Verschlimmert dies Atherosklerose oder Diabetes?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Menschliche Zellen, die mit Zytomegalie-Viren (CMV) infiziert sind, sind hier in grün zu sehen.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Das humane Zytomegalie-Virus (HCMV) ist ein extrem verbreitetes β-Herpesvirus, das weltweit die meisten Menschen dauerhaft infiziert und dabei eine starke zelluläre Immunantwort auslöst. Man weiß, dass die Reaktivierung einer HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten schwere Krankheiten verursacht, die zahlreiche Organsysteme betreffen können. Doch über die Auswirkungen einer HCMV-Infektion auf die allgemeine Bevölkerung ist bisher nur wenig bekannt. Man hat mal vermutet, dass das Zytomegalie-Virus beim Beginn der Alterung des Immunsystems eine Rolle spielt. Doch das wurde weitgehend durch eingehende klinische und experimentelle Beweise widerlegt, zu denen andere und unser Labor beigetragen haben. Welche Auswirkung eine HCMV-Infektion und ihre starke Immunantwort des Wirtes haben, muss noch geklärt werden – und auch, ob dieses Phänomen klinisch relevant ist.

Wie ist der Stand der Dinge?

Man vermutet, dass die dauerhafte Stimulation des Immunsystems während der CMV-Latenz den Verlauf chronischer Entzündungskrankheiten wie Atherosklerose oder Diabetes beschleunigen oder verschlimmern kann. Doch leider basieren die Beweise dafür weitgehend auf rückblickenden Studien, die nicht feststellen konnten, ob eine HCMV-Infektion und Immunität eine Folge von Rahmenbedingungen (z.B. genetische Anfälligkeit des Wirtes für Infektionen) oder die Ursache von Immunantworten ist, die die chronischen klinischen Erkrankungen verschlimmern.

Zwei mit Zytomegalieviren infizierte Zellen: Die Zellkerne sind blau zu sehen und das Erbmaterial der Zytomegalieviren rot.

Was sind die Projektziele?

Unser Ziel ist, die Auswirkungen der HCMV-Virusbelastung auf die T-Zell-Antworten zu untersuchen. Darüber hinaus wollen wir die Stärke der HCMV-spezifischen T-Zell-Effektor-Antwort und ihre Folge, die Unterdrückung der HCMV-Reaktivierung durch Latenz und Replikation, mit klinischen Ergebnissen in der alternden Bevölkerung verknüpfen. Wir gehen davon aus, dass eine verminderte Funktionsfähigkeit der T-Zellen, die zur Unterdrückung der HCMV-Replikation notwendig ist, bei älteren Menschen zu einer Erhöhung der Viruslast und einer negativen entzündlichen Immunantwort führen kann.

Unsere Studie wird die Stärke, die Phänotypen und die funktionelle Kapazität der antwortenden CD4 und CD8 T-Zellen bei älteren Probanden definieren. Zudem werden wir die genomische Belastung des latenten Virus in zellulären Kompartimenten quantifizieren. In Zusammenarbeit mit der Epidemiologieabteilung des HZI (G. Krause) und den Organisatoren der Seniorenkohorte (T. Werfel, M. Stangel) werden wir untersuchen, welchen Einfluss die Virusinfektion auf Patientinnen und Patienten mit Herzkreislauf- oder Stoffwechselerkrankungen hat. Zudem geht es uns darum, den Zusammenhang der klinischen Bewertungen mit der Viruslast und der Größenordnung der HCMV-induzierten Immunantworten zu identifizieren.

Wie kommen wir da hin?

Das Labor von Prof. Čičin-Šain steht seit zehn Jahren an der Spitze der Studien zum Thema Immunprägung durch CMV-Infektion. Wir haben mit Hilfe von Experimenten eine ursächliche Rolle der CMV-Infektion bei der lebenslangen Persistenz starker T-Zell-basierter Immunantworten gezeigt (Čičin-Šain et al. 2012). Zudem konnten wir die Rolle der Antigenexpression (Dekhtiarenko et al. 2013), der Verarbeitung (Dekhtiarenko et al. 2016) und der TCR-vermittelten Erkennung an MHC-Molekülen (Borkner et al. 2017) bei der Inflation von Gedächtnisreaktionen auf CMV-Antigene im latent infizierten Wirt identifizieren. Zudem haben wir gezeigt, dass die HCMV-Infektion die Fähigkeit des Wirtes, auf zahlreiche andere Virusinfektionen zu reagieren und diese zu kontrollieren, nicht beeinträchtigt (Marandu et al. 2015). Wir konnten auch nachweisen, dass die CMV-Infektion aufgrund einer viralen Persistenz in nicht-hämatopoetischen Zellen im Fettgewebe eine anhaltende Entzündung des Fettgewebes hervorruft (Contreras et al. 2019). Wir haben unsere technische Expertise nun auf die Erforschung primärer menschlicher Lymphozyten und die Identifizierung von HCMV-Genomen in menschlichen Zelluntergruppen erweitert. Die Verfügbarkeit der Kohorte älterer Erwachsener wird es uns ermöglichen, die Funktionalität von HCMV-spezifischen T-Zellen im Spätstadium zu identifizieren.

Leiter des Projekts B6

Projekttitel: Zelluläre Immunantworten im alternden und schwachen Immunsystem

Prof. Dr. Luka Čičin-Šain

Projekte:  B6, B9, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Publikationen des Projektes B6

Publikationen aus dem Jahr 2021

A Novel Triple-Fluorescent HCMV Strain Reveals Gene Expression Dynamics and Anti-Herpesviral Drug Mechanisms. Rand U, Kubsch T, Kasmapour B, Čičin-Šain L. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Jan 8;10:536150. doi: 10.3389/fcimb.2020.536150. eCollection 2020. PMID: 33489928 Free PMC article

Publikationen aus dem Jahr 2020

The avid competitors of memory inflation. Abassi L, Čičin-Šain L.  Curr Opin Virol. 2020 Oct;44:162-168. doi: 10.1016/j.coviro.2020.08.007. Epub 2020 Oct 8. PMID: 33039898.

Seropositivity for pathogens associated with chronic infections is a risk factor for all-cause mortality in the elderly: findings from the Memory and Morbidity in Augsburg Elderly (MEMO) Study. Zeeb M, Kerrinnes T, Čičin-Šain L, Guzman CA, Puppe W, Schulz TF, Peters A, Berger K, Castell S, Karch A. Geroscience. 2020 Oct;42(5):1365-1376. doi: 10.1007/s11357-020-00216-x. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32648237; PMCID: PMC7525922.

Cytomegalovirus inhibition of extrinsic apoptosis determines fitness and resistance to cytotoxic CD8 T cells. Chaudhry MZ, Casalegno-Garduno R, Sitnik KM, Kasmapour B, Pulm AK, Brizic I, Eiz-Vesper B, Moosmann A, Jonjic S, Mocarski ES, Čičin-Šain L. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 9;117(23):12961-12968. doi: 10.1073/pnas.1914667117. Epub 2020 May 22. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Aug 3;: PMID: 32444487; PMCID: PMC7293702.

Reverse TCR repertoire evolution toward dominant low-affinity clones during chronic CMV infection. Schober K, Voit F, Grassmann S, Müller TR, Eggert J, Jarosch S, Weißbrich B, Hoffmann P, Borkner L, Nio E, Fanchi L, Clouser CR, Radhakrishnan A, Mihatsch L, Lückemeier P, Leube J, Dössinger G, Klein L, Neuenhahn M, Oduro JD, Čičin-Šain L, Buchholz VR, Busch DH. Nat Immunol. 2020 Apr;21(4):434-441. doi: 10.1038/s41590-020-0628-2. Epub 2020 Mar 16. PMID: 32205883.

Advances in cytomegalovirus (CMV) biology and its relationship to health, diseases, and aging. Nikolich-Žugich J, Čicin-Šain L, Collins-McMillen D, Jackson S, Oxenius A, Sinclair J, Snyder C, Wills M, Lemmermann N. Geroscience. 2020 Apr;42(2):495-504. doi: 10.1007/s11357-020-00170-8. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32162210; PMCID: PMC7205956.

Publikationen aus dem Jahr 2019

Cytomegalovirus memory inflation and immune protection. Čičin-Šain L. . Med Microbiol Immunol. 2019 Aug;208(3-4):339-347. doi: 10.1007/s00430-019-00607-8. Epub 2019 Apr 10. PMID: 30972476.
Life-long control of cytomegalovirus (CMV) by T resident memory cells in the adipose tissue results in inflammation and hyperglycemia. Contreras NA, Sitnik KM, Jeftic I, Coplen CP, Čičin-Šain L, Nikolich-Žugich J. PLoS Pathog. 2019 Jun 20;15(6):e1007890. doi: 10.1371/journal.ppat.1007890.
PMID: 31220189; PMCID: PMC6605679.
Distinct Surface Expression of Activating Receptor Ly49H Drives Differential Expansion of NK Cell Clones upon Murine Cytomegalovirus Infection. Grassmann S, Pachmayr LO, Leube J, Mihatsch L, Andrae I, Flommersfeld S, Oduro J, Čičin-Šain L, Schiemann M, Flossdorf M, Buchholz VR. Immunity. 2019 Jun 18;50(6):1391-1400.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2019.04.015. Epub 2019 May 15.

Publikationen des Projektes B6