Welche Wege führen zu neuen Hemmstoffen gegen Humane Adenoviren?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Replikationszyklus des Humanen Adenovirus (HAdV): Nach der rezeptor-vermittelten Endozytose werden frühe virale Gene transkribiert und translatiert. Dies führt zur Replikation viraler DNA und Aktivierung später viraler Gene.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Humane Adenoviren (HAdV) sind weit verbreitete Erreger der Atemwege, des Verdauungstrakts und der Harnwege, die bei Immungeschwächten hochinfektiöse follikuläre epidemische Keratokonjunktivitis verursachen, also die gleichzeitige Entzündung der Bindehaut und der Hornhaut des Auges, sowie tödliche Erkrankungen. Alarmierend ist, dass in jüngster Zeit neue Typen gemeldet wurden, die vorwiegend die Lunge befallen und die gesunde Menschen töten können. Da es keine HAdV-spezifische Chemotherapie gibt, wird es eine zukünftige Herausforderung für die Grundlagenforschung sein, den Hintergrund für innovative zukünftige antivirale Interventionsstrategien zu schaffen.

HAdV werden auch häufig als virale Vektoren in Impfstrategien (SARS-CoV), in der Gentherapie und bei der Tumortherapie verwendet, da sie eine hohe Wirksamkeit bei der Genübertragung aufweisen und sich leicht manipulieren lassen. Dennoch gibt es noch viele Lücken im Grundlagenwissen, die durch künftige Entdeckungen mit unmittelbarer Umsetzung in klinische Anwendungen geschlossen werden müssen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Bis heute gibt es noch kein wirksames chemotherapeutisches Medikament zur Behandlung von HAdV-Infektionen. Übliche antivirale Behandlungen wie Cidovovir und Ribavirin schränken HAdV nur ein, können aber schwere Infektionen nicht heilen und die Patientinnen und Patientennicht retten. Daher ist es dringend erforderlich, die unbekannten Kooperationen zwischen Virus und Wirt in den ersten Schritten der Infektion zu verstehen, um neue antivirale Hemmstoffe zu entwickeln, die HAdV-vermittelte Krankheiten und die Sterblichkeit wirksam verhindern.

Wir arbeiten daran, fehlende Schritte zu identifizieren und zu charakterisieren, die es HAdV ermöglichen, Genome in eine Zelle einzuschleusen und das virale Chromatin in einen aktiven Zustand zu überführen, um die virale Replikation zu fördern oder persistente Infektionen mit potenziellen und oft lebensbedrohlichen Reaktivierungsprozessen zu verstärken, insbesondere bei immungeschwächten Personen, Kleinkindern und jungen Kindern.

HAdV nutzt nicht nur die proviralen Eigenschaften von PML-NBs und deren Komponenten aus, sondern verhindert auch deren antivirale Mechanismen.

Was sind die Projektziele?

Wir wollen wissen, wie die Modulation des viralen und des Wirts-Chromatins durch die Struktur des ankommenden Virions und der frühen viralen Proteine mechanistisch funktioniert, um die virale Replikation und die effiziente Genexpression zu fördern. Auf der Grundlage dieses wissenschaftlichen Konzepts und dieser Nische wollen wir offene, aber sehr wichtige Fragen lösen, die auf wenige existierende Beispiele verweisen, wie virale Proteine die Etablierung chronischer Infektionen, virale Latenz, abortive Infektionen, Reaktivierung und onkogene Transformation beeinflussen und wie sie zur Speziesbarriere humanpathogener Viren beitragen.

Unser Ziel ist es, die bestehenden Disziplinen der Molekularbiologie mit der klinischen Grundlagenvirologie und medizinischen Ansätzen im RESIST-Cluster zu verknüpfen. Wir sind davon überzeugt, dass unsere wissenschaftlichen Ziele potenziell auch andere Forschungsbereiche beeinflussen und neue Einblicke in wichtige neue Themen der viralen Pathogenese, Persistenz und Onkogenese bieten werden. Die Identifizierung neuartiger, während der Infektion deregulierter Signalwege und unbekannter Determinanten, die an der virusvermittelten Chromatinisierung des Genoms beteiligt sind, wird nicht nur unser Verständnis epigenetischer Prozesse im Wirt verbessern, sondern auch dazu beitragen, neue therapeutische Ziele zu finden, um chronische Infektionen, virusvermittelte Krankheiten und die Sterblichkeit von immunsupprimierten und immunkompetenten Patientinnen und Patienten zu begrenzen oder zu verhindern.

Wie kommen wir da hin?

Wir arbeiten derzeit an der Identifizierung und Charakterisierung der fehlenden Schritte, die es humanpathogenen DNA-Viren ermöglichen, ihr Genom in eine infizierte Zelle einzuschleusen, es epigenetisch entweder in eine transkriptionsaktive Vorlage für die frühe Genexpression oder in ein Persistenzreservoir umzuwandeln und die anfänglichen Wirtsreaktionen zu verstehen, die insbesondere durch PML-Kernkörper (PML-NBs), SUMOylierung und Ubiquitinylierung vermittelt werden.

Leitung des Projekts D5

Projekttitel: Humane Adenoviren – Virale Strategien zur Bekämpfung der Virusabwehr

Prof. Dr. Sabrina Schreiner

Projekt: D 5

CV & VIDEO

Publikationen des Projektes D5

Publikationen des Projekts D5

PML alternative splice products differentially regulate HAdV productive infection. Microbiology Spectrum. Stubbe M, Hofmann S, Masser S, Dobner T, Boutell C, Groitl P, Schreiner S.

Double-edged Role of PML Nuclear Bodies during Human Adenovirus Infection. Virus Res. 2;295:198280. Hofmann S, Stubbe M, Mai J, Schreiner S.

HAdV E2A SUMOylation prevents antiviral response promoted by host PML-NB components. Stubbe M, Mai J, Paulus C, Stubbe HC, Berscheminski J, Karimi M, Hofmann S, Weber E, Hadian K, Hay RT, Groitl P, Dobner T, Nevels M., Schreiner S. 2020. mBio. Mar 17;11(2):e00049-20.

TO (Arsenic Trioxide) effects on PML nuclear bodies reveals antiviral intervention capacity. Advanced Science. Hofmann S, Mai J, Masser S, Groitl P, Hermann A, Brack-Werner R, Sternsdorf T and Schreiner S. 2020. AApr; 7(8): 1902130.

Publikationen des Projektes D5