Welche genetischen Faktoren machen manche Kinder besonders anfällig für schwere Lungeninfektionen?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Neugeborene sind besonders anfällig für Infektionen.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Das respiratorische Synzytial-Virus (RSV) ist ein weltweit verbreiteter Erreger, der in den Wintermonaten epidemisch auftretende Atemwegsinfektionen in allen Altersgruppen auslöst. Bei gesunden Kindern und Erwachsenen verläuft die RSV-Infektion in der Regel mild mit typischen Erkältungssymptomen. Allerdings kommt es besonders bei Kleinkindern immer wieder zu schweren Krankheitsverläufen, die jährlich für mehr als 3 Millionen Krankenhausaufenthalte und ca. 60.000 Todesfälle verantwortlich sind. Insgesamt stellen RS-Virus-Infektionen die häufigste Ursache für schwere Infektionen der unteren Atemwege bei Kleinkindern dar und sie verursachen eine erhebliche Krankheitslast und Sterblichkeit in dieser Altersgruppe.

Zu den Abbildungen: Abbildung 1 zeigt uninfizierte Zellen (Kerne lila). Die Abbildungen 2,3 und 4 fortschreitende RSV-Infektion; die Zellen wurden mit einem Virus infiziert (grün) und ein virales Protein wurde angefärbt (orange/rot); in der Überlagerung beider Farben erscheinen sie gelb; durch die fortschreitende Infektion fusionieren benachbarte Zellen. Quelle: Svenja Wiechert/Twincore

Abbildung 1

Abbildung 2

Abbildung 3

Abbildung 4

Wie ist der Stand der Dinge?

Die Faktoren, welche den Schweregrad der RSV-Primärinfektion kontrollieren, sind unzureichend definiert. Bisher wurden genetische Variationen in einigen Genen, die unterschiedliche Funktionen im Immunsystem mit sich bringen, mit schweren RSV-Infektionsverläufen in Verbindung gebracht. Generell geht man davon aus, dass genetische Variation in vielen Genen einen Beitrag für schwere Infektionsverläufe leisten könnte. Allerdings gibt es bisher keine genomweiten und umfassenden Studien zur Rolle genetischer Faktoren bei der RSV-Primärinfektion. Impfstoffe oder direkt antiviral-wirkende Substanzen für die Prävention oder Behandlung der RSV-Infektion sind nicht verfügbar. Es wird jedoch ein prophylaktischer Antikörper eingesetzt, um Kleinkinder mit einem sehr hohen Risiko (beispielsweise sehr früh geborene Kinder) im ersten Lebensjahr vor einer Infektion zu schützen. Jedoch ist diese Antikörper-Prophylaxe kostspielig und nicht sicher wirksam. Zudem ist es angesichts unklarer Risikofaktoren für eine schwere RSV-Infektion schwierig, diesen Antikörper kosteneffektiv für den Schutz der Kinder mit höchstem Infektions-Risiko einzusetzen. Die genaue Kenntnis der Risikofaktoren für schwere Verläufe der RSV-Primärinfektion öffnet neue Chancen, Kinder mit einem erhöhten Infektionsrisiko zu diagnostizieren und ihnen einen individuellen Schutz zukommen zu lassen. Neue präventive und therapeutische Ansätze sind dringend erforderlich.

Nasenepithelzellen mit Zilienbewegung des Flimmerepithels. Diese Zellen sind die bevorzugten Zielzellen einer RSV Infektion. © Dr. Martin Wetzke | MHH-Kinderklinik

Was sind die Projektziele?

Das Ziel unseres Projektes ist es, genetische Faktoren, die den Verlauf und Schweregrad einer RSV-Primärinfektion bei Kleinkindern kontrollieren, zu entdecken. Wir wollen die Gene identifizieren, die zur Empfänglichkeit für eine schwere RSV-Infektion beitragen, und wir wollen verstehen, wie genetische Varianz in diesen Genen die RSV-Infektion und ihre Immunkontrolle steuert. Aufbauend auf diese Information wollen wir diagnostische Verfahren entwickeln, die es ermöglichen, das Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung vorherzusagen. Langfristig sollten solche Testverfahren es ermöglichen, Kleinkinder mit einem besonderen Risiko für eine schwere RSV-Erstinfektion zu identifizieren und sie dann besonders zu schützen.

Wie kommen wir da hin?

In den vergangenen Jahren haben wir eine Kohorte von 160 Kleinkindern aufgebaut, die in den ersten beiden Lebensjahren eine schwere RSV-Primärinfektion durchgemacht haben (IRIS-Kohorte, Infection with RespIratory Syncytial Virus). Wir haben die Exome dieser Kinder genomweit sequenziert und 346 Einzel-Nukleotid-Polymorphismen mit dem schweren Verlauf der RSV-Infektion assoziiert. Die Patientinnen und Patienten wurden auf der Basis stringenter Einschluss- und Ausschlusskriterien rekrutiert und sorgfältig klinisch charakterisiert. Diese Charakterisierung umfasst auch quantitative Merkmale des Schweregrades der Erkrankung (z. B. Die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und das Ausmaß der erforderlichen Sauerstoffunterstützung). Darüber hinaus wurden Bioproben der Patientinnen und Patienten gewonnen (Nasensekret und Serum) und in der Hannover Unified Biobank gelagert. Mithilfe von PCR-Diagnostik wurde die RSV-Infektion bestätigt und mögliche Ko-Infektionen dokumentiert. Molekulare und mechanistische Nachfolgeuntersuchungen im Labor haben bereits neue Faktoren aufgezeigt, die von assoziierten Genvarianten getroffen sind und auf die RSV für die Infektion angewiesen ist oder welche die RSV-Infektion eindämmen (Patentanmeldung Hansen, Wetzke Haid und Pietschmann EP17195522.2).

Elektronenmikroskopische Aufnahme: Ein RSV-Partikel entlässt Teile des filamentförmigen Genoms (Quelle: RKI)

Leitung des Projekts A1

Projekttitel: Genetische Determinanten schwerer Infektionen mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus bei Kleinkindern

Prof. Dr. Thomas Pietschmann

Projekte: A1, B10

CV & Contact

Prof. Dr. Gesine Hansen

Projekte: A1, B1

CV & Contact

Publikationen des Projektes A1

Publikationen aus dem Jahr 2021:

Tim-3 is dispensable for allergic inflammation and respiratory tolerance in experimental asthma. Boehne C, Behrendt AK, Meyer-Bahlburg A, Boettcher M, Drube S, Kamradt T, Hansen G. PLoS One. 2021 Apr 6;16(4):e0249605. doi: 10.1371/journal.pone.0249605. eCollection 2021.
PMID: 33822811

Publikationen aus dem Jahr 2020:

Regulatory B cells control airway hyperreactivity and lung remodeling in a murine asthma model. Dipl-Biol AH, Happle C, Grychtol RM, Skuljec J, Busse M, Dalüge K, Obernolte H, Sewald K, Braun A, Meyer-Bahlburg A, Hansen G. J Allergy Clin Immunol. 2020 Nov 27:S0091-6749(20)31634-1. doi: 10.1016/j.jaci.2020.09.041. Epub ahead of print. PMID: 33249168.

COVID-19 related reduction in pediatric emergency healthcare utilization – a concerning trend. Dopfer C, Wetzke M, Zychlinsky Scharff A, Mueller F, Dressler F, Baumann U, Sasse M, Hansen G, Jablonka A, Happle C. BMC Pediatr. 2020 Sep 7;20(1):427. doi: 10.1186/s12887-020-02303-6. PMID: 32894080; PMCID: PMC7475725.

Differential expression patterns of glycosphingolipids and C-type lectin receptors on immune cells in absence of functional regulatory T cells. Jirmo AC, Rossdam C, Grychtol R, Happle C, Gerardy-Schahn R, Buettner FFR, Hansen G. Immun Inflamm Dis. 2020 Dec;8(4):512-522. doi: 10.1002/iid3.334. Epub 2020 Aug 1. PMID: 32737949; PMCID: PMC7654419.

IL-17 regulates DC migration to the peribronchial LNs and allergen presentation in experimental allergic asthma. Jirmo AC, Busse M, Happle C, Skuljec J, Dalüge K, Habener A, Grychtol R, DeLuca DS, Breiholz OD, Prinz I, Hansen G.Eur J Immunol. 2020 Jul;50(7):1019-1033. doi: 10.1002/eji.201948409. Epub 2020 Mar 29. PMID: 32142593.

Labyrinthopeptins as virolytic inhibitors of respiratory syncytial virus cell entry. Blockus S, Sake SM, Wetzke M, Grethe C, Graalmann T, Pils M, Le Goffic R, Galloux M, Prochnow H, Rox K, Hüttel S, Rupcic Z, Wiegmann B, Dijkman R, Rameix-Welti MA, Eléouët JF, Duprex WP, Thiel V, Hansen G, Brönstrup M, Haid S, Pietschmann T. Antiviral Res. 2020 May;177:104774. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104774. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32197980.

Publikation aus dem Jahr 2019:

PedCAPNETZ – prospective observational study on community acquired pneumonia in children and adolescents. Wetzke M, Kopp MV, Seidenberg J, Vogelberg C, Ankermann T, Happle C, Voigt G, Köster H, Illig T, Lex C, Schuster A, Panning M, Barten G, Rohde G, Welte T, Hansen G; pedCAPNETZ Study Group. BMC Pulm Med. 2019 Dec 9;19(1):238. doi: 10.1186/s12890-019-1013-5.

Publikationen des Projektes A1