Tragen fortgeschrittenes Alter und Allergien zur Reaktivierung schlummernder Herpesviren bei?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Ältere Menschen leiden unter geschwächten Immunantworten

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Ältere Menschen zeigen häufig ein beeinträchtigtes Ansprechen auf Impfstoffe. Dies lässt sich durch ein Altern des Immunsystems erklären, die so genannte Immunseneszenz. Hierbei verringert sich das Repertoire der verschiedenen Immunrezeptoren auf weißen Blutkörperchen (B-Zell- und T-Zell-Rezeptoren) und es reduziert sich dabei die Flexibilität des Immunsystems bei der Reaktion auf Krankheitserreger. Solche immunologische Seneszenz kann die Ursache von sekundären Ausbrüchen von latenten Varizella-Zoster-Virus (VZV) -Infektionen sein, die bei älteren Menschen mit einer relativ hohen Frequenz von 1,5 bis 5 zu 1000 auftreten. Interessanterweise scheint sich diese Häufigkeit bei Personen, die in der Kindheit gegen VZV geimpft wurden, nicht zu verringern.

Wie ist der Stand der Dinge?

Patientinnen und Patienten mit atopischen Erkrankungen („allergische“ Erkrankungen) sind oft anfälliger für Virusinfektionen. So zeigt beispielsweise eine Untergruppe von Menschen mit atopischer Dermatitis (AD, auch: Neurodermitis) eine erhöhte Anfälligkeit für das Herpes simplex Virus (HSV-1). Diese Erkrankung kann zu wiederkehrenden, schweren und ausgebreiteten Infektionen der Haut („Ekzema herpeticatum“) führen, die das Risiko einer gefährlichen Herpesenzephalitis bergen. Um dieses Problem zu lösen, stehen derzeit zwei VZV-Impfstoffe für Erwachsene zur Verfügung. Während ein Lebendimpfstoff mit einem abgeschwächten Stamm in etwa 51% der Fälle zu einem Schutz führt, wirkt ein neuer Impfstoff auf Basis eines rekombinanten Proteins in Kombination mit zwei Adjuvantien deutlich besser (>90% Schutz). Eine Untergruppe von Probanden, die in klinischen Studien nicht angesprochen haben, bleibt jedoch bestehen und diese Gruppe ist bisher nicht charakterisiert.

Gedächtnis-T-Lymphozyten, die das Herpes-Virus bekämpfen können (Detektion mittels Durchflusszytometrie).

Was sind die Projektziele?

Die Ziele dieses Projektes sind: Wir wollen untersuchen, ob und inwieweit die immunologische Seneszenz und/oder ein atopisch geprägtes Immunsystem zur pathologischen VZV-Reaktivierung bei älteren Probanden beitragen. Zudem wollen wir verstehen, wie eine Impfung gegen VZV die Gesundheit älterer Menschen optimal verbessern kann.

Wie kommen wir da hin?

Das Projekt basiert auf der Sammlung von bereits vorhandenen Bioproben, die von Patientinnen und Patienten mit Neurodermitis stammen. Hinzu kommen Bioproben, die wir derzeit im Rahmen der Zoster-Kohorte sowie der HSV-Kohorte sammeln. Dabei fungieren die Proben der RESIST-Studie mit der Allgemeinbevölkerung Hannovers als Kontrolle. Weiterhin werden Proben von älteren Menschen vor und nach der VZV-Impfung analysiert. Hier geht es vor allem darum, die antiviralen T-Zell-Antworten im Detail zu untersuchen.

Auf der Grundlage unserer langjährigen Erfahrung mit der angeborenen und adaptiven Immunität und den Entzündungsprozessen bei Menschen mit AD wollen wir hier die Immunantwort bei anfälligen Personen untersuchen. In früheren in vitro-Studien mit betroffenen Patientinnen und Patienten fanden wir erhöhte Frequenzen von T-Zellen gegen HSV-1, die eine wahrscheinlich ineffektive Immunantwort zeigten (Traidl et al. 2018). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Atopie-geprägte entzündliche Milieu bei diesen Betroffenen zur Bildung von virusspezifischen T-Zellen führt, die eine suboptimale Immunantwort gegen Viren aufweisen. Mit der Anwendung unserer etablierten Methoden zur longitudinalen Charakterisierung der Dynamik von T-Zell-Antworten wollen wir pathogene αβ sowie γδ T-Zellen identifizieren und eine tiefe phänotypische und funktionelle Charakterisierung von diesen durchführen.

Mikroskopische Darstellung von Lymphozyten in entzündeter Haut bei atopischer Dermatitis (Fluoreszenzfärbung eines Gefrierschnittes).

Leitung des Projekts B5

Projekttitel: Überwachung der Immunität und Anfälligkeit für Herpesvirusinfektionen bei älteren Menschen

Prof. Dr. Thomas Werfel

Projects: A3, A4, B5, RESIST-Cohort

Prof. Dr. Immo Prinz

Projects: B5, B8, B9

Prof. Dr. Reinhold Förster

Projects: B5, B9, C2

Prof. Dr. Sarina Ravens

Projects: B3, B5

PD Dr. Lennart Rösner

Projects: A3, A4, B5, RESIST-Cohort

Publikationen des Projektes B5

Publikationen 2024

The RESIST Senior Individuals Cohort: Design, participant characteristics and aims. Roesner, L.M., Gupta, M.K., Kopfnagel, V. et al. GeroScience (2024).

Publikationen 2022

T cell receptor sequencing specifies psoriasis as a systemic and atopic dermatitis as a skin-focused, allergen-driven disease. Roesner LM, Farag AK, Pospich R, Traidl S, Werfel T. Allergy. 2022 Mar 7.

Challenges of CRISPR-Based Gene Editing in Primary T Cells. Rezalotfi A, Fritz L, Förster R, Bošnjak B. Int J Mol Sci. 2022 Feb 1;23(3):1689.

Publikationen 2020

Human γδ TCR Repertoires in Health and Disease. Fichtner AS, Ravens S, Prinz I.  Cells. 2020 Mar 26;9(4):800. doi: 10.3390/cells9040800. PMID: 32225004; PMCID: PMC7226320.

Interleukin-17 cytokines: Effectors and targets in psoriasis-A breakthrough in understanding and treatment. Prinz I, Sandrock I, Mrowietz U. J Exp Med. 2020 Jan 6;217(1). pii: e20191397. doi: 10.1084/jem.20191397.

Microbial exposure drives polyclonal expansion of innate γδ T cells immediately after birth. Ravens S, Fichtner AS, Willers M, Torkornoo D, Pirr S, Schöning J, Deseke M, Sandrock I, Bubke A, Wilharm A, Dodoo D, Egyir B, Flanagan KL, Steinbrück L, Dickinson P, Ghazal P, Adu B, Viemann D, Prinz I.Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Aug 4;117(31):18649-18660. doi: 10.1073/pnas.1922588117. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32690687; PMCID: PMC7414158.

RNase 7 Promotes Sensing of Self-DNA by Human Keratinocytes and Activates an Antiviral Immune Response. Kopfnagel V, Dreyer S, Baumert K, Stark M, Harder J, Hofmann K, Kleine M, Buch A, Sodeik B, Werfel T. J Invest Dermatol. 2020 Aug;140(8):1589-1598.e3. doi: 10.1016/j.jid.2019.09.029. Epub 2020 Jan 21. PMID: 31978413.

Publikationen 2019

Single-Cell Transcriptomics Identifies the Adaptation of Scart1(+) Vγ6(+) T Cells to Skin Residency as Activated Effector Cells. Tan L*, Sandrock I*, Odak I, Aizenbud Y, Wilharm A, Barros-Martins J, Tabib Y, Borchers A, Amado T, Gangoda L, Herold MJ, Schmidt-Supprian M, Kisielow J, Silva-Santos B, Koenecke C, Hovav AH, Krebs C, Prinz I**, Ravens S**. Cell Rep. 2019 Jun 18;27(12):3657-3671.e4.

Publikationen des Projektes B5