Wie kann der Lebenszyklus dieser Krankheitserreger frühzeitig gestoppt werden?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Dauerhafte Virusinfektionen mit menschlichen Herpesviren sind eine ernsthafte Bedrohung für anfällige und immungeschwächte Personen wie Neugeborene, ältere Menschen, Transplantatempfänger und Personen mit anderen Immundefekten oder gleichzeitigen Infektionen. Das β-Herpesvirus HCMV (humanes Zytomegalie-Virus) zum Beispiel infiziert fast jede zweite Person eines Industrielandes. Während viele Menschen eine solche Infektion aufgrund leichter Symptome gar nicht bemerken, kann sie bei einem ungeborenes Baby zu Geburtsschäden oder sogar lebensbedrohlichen Folgen führen. Andere Herpesviren wie das γ-Herpesvirus KSHV (Kaposi Sarcoma Herpesvirus) verursacht etwa 1% aller Krebserkrankungen weltweit. Die Weltgesundheitsorganisation KSHV (WHO) hat es in die höchste krebserzeugende Klasse eingestuft.

Wie ist der Stand der Dinge?

Es gibt viele antivirale Medikamente gegen Herpesviren. Sie hemmen die Vervielfältigung des viralen Genoms und stoppen auf diese Weise die Virusvermehrung – doch leider nicht vollständig beziehungsweise dauerhaft, so dass die Infektion nicht beseitigt werden kann. Mit einer Ausnahme blockieren alle derzeit verfügbaren antiviralen Medikamente die virale DNA-Polymerase, also die Synthesemaschinerie der viralen DNA, die während der viralen Replikation benötigt wird. Die Hemmung des Virus in diesem Stadium ermöglicht immer noch, dass bestimmte virale Gene und Proteine entstehen, die bei der Krankheitsentstehung eine Rolle spielen können.

Was sind die Projektziele?

Wenn wir den viralen Lebenszyklus an anderen Stellen gezielt unterbrechen könnten, wäre es möglich, wirksamere Therapien für die betroffenen Patienten zu entwickeln. Insbesondere wäre es wünschenswert, den viralen Lebenszyklus in einem sehr frühen oder frühen Stadium zu stoppen. Denn virale Gene und Proteine, die in den frühen Stadien des viralen Lebenszyklus entstehen, können zur Krankheitsauslösung beitragen und sind für die Fähigkeit dieser Viren verantwortlich, langfristig in der infizierten Person zu persistieren. Die wichtigste intellektuelle Herausforderung besteht darin, Punkte im viralen Lebenszyklus und im komplexen Interaktionsnetzwerk von viralen und zellulären Proteinen zu identifizieren, die für therapeutische Eingriffe zugänglich sein könnten.

Wie kommen wir da hin?

Aus unserer 20-jährigen Erfahrung mit dem γ-Herpesvirus KSHV haben wir viel darüber gelernt, wie es dem Virus gelingt, eine so langanhaltende Infektion zu etablieren, der Erkennung durch das Immunsystem des Wirtes zu entgehen und während der Zellteilung von Mutter- auf Tochterzelle übertragen zu werden. Dabei haben wir uns auf ein bestimmtes virales Protein konzentriert: Das latenzassoziierte Kernantigen LANA. Es vermittelt viele dieser Funktionen und kann die infizierte Zelle zugunsten des Virus umprogrammieren (z.B. Rainbow et al., 1997, Platt et al., 1999; Ottinger et al., 2006, 2009; Viejo-Borbolla et al., 2003, 2005; Jäger et al., 2012; Zhang et al., 2016; Mariggio et al., 2017). Ein wichtiger Aspekt unserer Arbeit ist es, die Struktur von LANA (Hellert et a., 2013, 2015) und die Natur winziger „Territorien“ im Kern der infizierten Zelle zu verstehen, in der sich das Virus in latenter Form befindet. In den letzten 20 Jahren haben wir auch die Funktion eines viralen nicht-strukturellen Membranproteins, pK15, charakterisiert, das in den frühen Phasen der produktiven frühen Replikation notwendig ist und intrazelluläre Signalwege initiiert, die für die virale Replikation erforderlich sind (e.g. Glenn et al., 1999; Brinkmann et al., 2003, 2007; Pietrek et al., 2010; Bala et al., 2012; Hävemeier et al., 2014; Gramolelli et al., 2015; Abere et al., 2017, 2018). Sowohl für LANA als auch für pK15 haben wir in Zusammenarbeit mit einem anderen RESIST-Wissenschaftler, M. Empting, Inhibitoren der ersten Generation entwickelt, die die Funktion von LANA bzw. der pK15-abhängigen Signaltransduktion bekämpfen. Im Rahmen von RESIST wollen wir unsere gewonnenen Erkenntnisse und Erfahrungen aus der Arbeit an KSHV LANA auf andere Herpesviren wie das β-Herpesvirus HCMV übertragen. Wir versuchen, „Schwachstellen“ in der Interaktion zwischen dem Virus und der infizierten Zelle zu finden und diese mit neuartigen und effizienteren antiviralen Medikamenten zu bekämpfen.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt D1

Projekttitel: Vergleichender Ansatz von β und γ – Persistenz von Herpesviren

Prof. Dr. Thomas F. Schulz

Projekte: D1, D3

  Leiter
  Institut für Virologie, Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-4107
  +49 511 532-8736
 
  Schulz.Thomas
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Thomas Krey

Projekte: B10, D1, D3

 
  Institut für Biochemie, Universität Lübeck
  Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck
  +49-451-3101-3102
  +49-451-3101-3104
 
  krey@biochem.uni-luebeck.de
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Prof. Dr. Martin Messerle

Projekte: D1, D2

 
  Cytomegalovirus (CMV) research group, Institut für Virologie
Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-4320
  +49 511 532-8736
 
  Messerle.Martin
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Kay Grünewald

Projekte: D1, D2

 
  Centre for Structural Systems Biology (CSSB)
  c/o Deutsches Elektronen-Synchrotron DESY
Notkestraße 85, Building 15
2607 Hamburg
  +49 40 8998-87700
 
 
  kay.gruenewald
@cssb-hamburg.de
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Publikationen des Projektes D1

Hier finden Sie Publikationen zu unserer wissenschaftlichen Arbeit.

  1. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, Scheible R, Rusch S, Gasteiger LM, Grimbacher B, Mahlaoui N, Ehl S; ESID Registry Working Party and collaborators. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jul – Aug;7(6):1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. Epub 2019 Feb 15.
  2. Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, Goldacker S, Kindle G, Bulashevska A, Proietti M, Grimbacher B, Ehl S, Warnatz K. Clin Immunol. 2019 Jun;203:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.001. Epub 2019 Apr 17.
  3. Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:568. doi: 10.3389/fimmu.2019.00568. eCollection 2019. Erratum in: Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490.
  4. Corrigendum: Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490. doi: 10.3389/fimmu.2019.01490. eCollection 2019.
  5. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). El-Helou SM, Biegner AK, Bode S, Ehl SR, Heeg M, Maccari ME, Ritterbusch H, Speckmann C, Rusch S, Scheible R, Warnatz K, Atschekzei F, Beider R, Ernst D, Gerschmann S, Jablonka A, Mielke G, Schmidt RE, Schürmann G, Sogkas G, Baumann UH, Klemann C, Viemann D, von Bernuth H, Krüger R, Hanitsch LG, Scheibenbogen CM, Wittke K, Albert MH, Eichinger A, Hauck F, Klein C, Rack-Hoch A, Sollinger FM, Avila A, Borte M, Borte S, Fasshauer M, Hauenherm A, Kellner N, Müller AH, Ülzen A, Bader P, Bakhtiar S, Lee JY, Heß U, Schubert R, Wölke S, Zielen S, Ghosh S, Laws HJ, Neubert J, Oommen PT, Hönig M, Schulz A, Steinmann S, Schwarz K, Dückers G, Lamers B, Langemeyer V, Niehues T, Shai S, Graf D, Müglich C, Schmalzing MT, Schwaneck EC, Tony HP, Dirks J, Haase G, Liese JG, Morbach H, Foell D, Hellige A, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Mohr M, Geberzahn L, Hedrich CM, Müller C, Rösen-Wolff A, Roesler J, Zimmermann A, Behrends U, Rieber N, Schauer U, Handgretinger R, Holzer U, Henes J, Kanz L, Boesecke C, Rockstroh JK, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Dilloo D, Hülsmann B, Schönberger S, Schreiber S, Zeuner R, Ankermann T, von Bismarck P, Huppertz HI, Kaiser-Labusch P, Greil J, Jakoby D, Kulozik AE, Metzler M, Naumann-Bartsch N, Sobik B, Graf N, Heine S, Kobbe R, Lehmberg K, Müller I, Herrmann F, Horneff G, Klein A, Peitz J, Schmidt N, Bielack S, Groß-Wieltsch U, Classen CF, Klasen J, Deutz P, Kamitz D, Lassay L, Tenbrock K, Wagner N, Bernbeck B, Brummel B, Lara-Villacanas E, Münstermann E, Schneider DT, Tietsch N, Westkemper M, Weiß M, Kramm C, Kühnle I, Kullmann S, Girschick H, Specker C, Vinnemeier-Laubenthal E, Haenicke H, Schulz C, Schweigerer L, Müller TG, Stiefel M, Belohradsky BH, Soetedjo V, Kindle G, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1272. doi: 10.3389/fimmu.2019.01272. eCollection 2019.
  6.  The architecture of the IgG anti-carbohydrate repertoire in primary antibody deficiencies. Jandus P, Boligan KF, Smith DF, de Graauw E, Grimbacher B, Jandus C, Abdelhafez MM, Despont A, Bovin N, Simon D, Rieben R, Simon HU, Cummings RD, von Gunten S. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1941-1950. doi: 10.1182/blood.2019001705.
  7. Distinct molecular response patterns of activating STAT3 mutations associate with penetrance of lymphoproliferation and autoimmunity. Jägle S, Heeg M, Grün S, Rensing-Ehl A, Maccari ME, Klemann C, Jones N, Lehmberg K, Bettoni C, Warnatz K, Grimbacher B, Biebl A, Schauer U, Hague R, Neth O, Mauracher A, Pachlopnik Schmid J, Fabre A, Kostyuchenko L, Führer M, Lorenz MR, Schwarz K, Rohr J, Ehl S. Clin Immunol. 2019 Nov 23;210:108316. doi: 10.1016/j.clim.2019.108316.
  8. Late-Onset Antibody Deficiency Due to Monoallelic Alterations in NFKB1. Schröder C, Sogkas G, Fliegauf M, Dörk T, Liu D, Hanitsch LG, Steiner S, Scheibenbogen C, Jacobs R, Grimbacher B, Schmidt RE, Atschekzei F. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2618. doi: 10.3389/fimmu.2019.02618. eCollection 2019.
  9. Structural Noninfectious Manifestations of the Central Nervous System in Common Variable Immunodeficiency Disorders. van de Ven A, Mader I, Wolff D, Goldacker S, Fuhrer H, Rauer S, Grimbacher B, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Dec 16. pii: S2213-2198(19)31026-8. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.039.
  10. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Rivière JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Pérez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarström L, Dogu F, Haskologlu S, İkincioğulları AI, Bal SK, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AM4, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Stefanija MA, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppänen MR, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the European Society of Immunodeficiencies (ESID). J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec 27. pii: S0091-6749(19)32603-X. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896.

Publikationen des Projektes D1