Welche Stoffe können die Vermehrung und das Überdauern von Herpesviren im Körper hemmen?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Herpesviren können Gürtelrose verursachen.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Herpesviren können eine Reihe von Krankheiten wie z.B. Windpocken, Gürtelrose, Herpes-Enzephalitis, Infektionen von Neugeborenen sowie das Pfeiffer‘sche Drüsenfieber auslösen. Für anfällige und immungeschwächte Personen wie Neugeborene, ältere Menschen, Transplantatempfänger und Personen mit anderen Immundefekten oder gleichzeitigen Infektionen sind sie eine ernsthafte Bedrohung. So kann das Zytomegalie-Virus (HCMV) schwere Erkrankungen bei Transplantierten verursachen und können das Kaposi Sarcoma Herpesvirus (KSHV) sowie das Epstein-Barr-Virus (EBV) Krebs auslösen.

Wir wollen das Portfolio an derzeit verfügbaren antiviralen Wirkstoffen erweitern. Zusätzliche Hemmstoffe könnten neue therapeutische Optionen ermöglichen und dadurch die virale Replikation in persistierenden Infektionen unterdrücken oder sogar die Infektion eliminieren.

Wie ist der Stand der Dinge?

Es gibt viele antivirale Medikamente gegen Herpesviren. Sie hemmen die Vervielfältigung des viralen Genoms und stoppen auf diese Weise die Virusvermehrung – doch leider nicht vollständig beziehungsweise dauerhaft, so dass die Infektion nicht beseitigt werden kann. Mit einer Ausnahme blockieren alle derzeit verfügbaren antiviralen Medikamente die virale DNA-Polymerase, also die Synthesemaschinerie der viralen DNA, die während der viralen Replikation benötigt wird.

Allerdings sind diese Wirkstoffe nicht effizient genug, um die virale Replikation dauerhaft zu unterdrücken oder die Infektion zu eliminieren. Sehr häufig kommt es dadurch zu einer andauernden Expression des viralen Genoms, was zur Krankheitsentstehung beitragen kann.

Struktur des Kapsids eines Kaposi Sarkom Herpesvirus, das der Verpackung des Virusgenoms dient.

Was sind die Projektziele?

Wenn wir den viralen Lebenszyklus an anderen Stellen gezielt unterbrechen könnten, wäre es möglich, wirksamere Therapien für die betroffenen Personen zu entwickeln. Insbesondere wäre es wünschenswert, den viralen Lebenszyklus in einem sehr frühen Stadium zu stoppen. Denn virale Gene und Proteine, die in frühen Stadien des viralen Lebenszyklus entstehen, können zur Krankheitsauslösung beitragen und sind für die Fähigkeit dieser Viren verantwortlich, langfristig in der infizierten Person zu persistieren.

Beispielsweise wollen wir folgende Punkte im viralen Lebenszyklus als mögliche Ansatzpunkte für Wirkstoffe untersuchen: Das KSHV Latenzprotein LANA, den CATC-Proteinkomplex auf herpesviralen Kapsiden und die Hilfsproteine der viralen DNA Polymerase.

Die Möglichkeit, diese Zielstrukturen anzusteuern, und deren Funktion mit kleinen synthetischen Molekülen zu inhibieren, würde unsere Fähigkeit erheblich verbessern, neue und effektivere Kombinationstherapien zu entwickeln.

Wie kommen wir da hin?

Aus unserer mehr als 25-jährigen Erfahrung mit verschiedenen Herpesviren haben wir viel darüber gelernt, wie es dem Virus gelingt, eine langanhaltende Infektion zu etablieren, der Erkennung durch das Immunsystem des Wirtes zu entgehen und während der Zellteilung von Mutter- auf Tochterzelle übertragen zu werden. Zum Beispiel vermittelt das virale Protein LANA des KSHV viele dieser Funktionen und es kann die infizierte Zelle zugunsten des Virus umprogrammieren. Deswegen erforschen wir die Struktur von LANA noch genauer und auch die Natur winziger „Territorien“ im Kern der infizierten Zelle, in der sich das Virus in latenter Form befindet. Wir haben auch die Funktion des viralen Membranproteins pK15 charakterisiert, das in frühen Phasen der Replikation notwendig ist. Sowohl für LANA als auch für pK15 haben wir Inhibitoren der ersten Generation entwickelt. Nun wollen wir diese Erkenntnisse und Erfahrungen auf andere Herpesviren wie das β-Herpesvirus HCMV übertragen.

Ein weiteres attraktives Wirkstoffziel ist der CATC-Proteinkomplex der Virusassemblierung. Diese Struktur ist möglicherweise für einen Breitspektrum-Ansatz anwendbar. Sie konnte bereits für Herpes-simplex-Viren (HSV-1) durch Kryo-Elektronenmikroskopie gelöst werden.
Ein ebenso interessantes antivirales Ziel, welches ebenfalls einen Breitspektrum-Ansatz erlauben könnte, sind die Hilfsproteine der viralen DNA Polymerase. Sie agieren in der viralen Replikation als Prozessivitätsfaktoren. Wir erforschen, ob sich diese Faktoren und dessen Homologe aus anderen Herpesviren als mögliche antivirale Zielproteine eignen.

Struktur des Komplexes, den das Kaposi Sarkom Herpesvirus-Protein LANA mit der DNA bildet.

Leitung des Projekts D1

Projekttitel: Innovative Zielmoleküle zur Hemmung Herpesviraler Infektionen

Prof. Dr. Thomas F. Schulz

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Prof. Dr. Thomas Krey

Projekte: B10, D1

CV & Contact

Prof. Dr. Martin Messerle

Projekte: D1, D2

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Prof. Dr. Kay Grünewald

Projekte: D1, D2

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Dr. Martin Empting

Projekte: C3, D1

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Prof. Dr. Beate Sodeik

Projekte: A4, D1, D2

CV & VIDEO

Publikationen des Projektes D1

Publikationen 2021

The journey of herpesvirus capsids and genomes to the host cell nucleus. Döhner K, Cornelius A, Serrero MC, Sodeik B. Curr Opin Virol. 2021 Oct;50:147-158. doi: 10.1016/j.coviro.2021.08.005. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34464845.

Recent Advances in Developing Treatments of Kaposi’s Sarcoma Herpesvirus-Related Diseases. Naimo E, Zischke J, Schulz TF.  Viruses. 2021 Sep 9;13(9):1797. doi: 10.3390/v13091797. PMID: 34578378; PMCID: PMC8473310.

Recruitment of phospholipase Cγ1 to the non-structural membrane protein pK15 of Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus promotes its Src-dependent phosphorylation. Samarina N, Ssebyatika G, Tikla T, Waldmann JY, Abere B, Nanna V, Marasco M, Carlomagno T, Krey T, Schulz TF. PLoS Pathog. 2021 Jun 18;17(6):e1009635. doi: 10.1371/journal.ppat.1009635. eCollection 2021 Jun. PMID: 34143834 Free PMC article.

Assembly of infectious Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus progeny requires formation of a pORF19 pentamer. Naniima P, Naimo E, Koch S, Curth U, Alkharsah KR, Ströh LJ, Binz A, Beneke JM, Vollmer B, Böning H, Borst EM, Desai P, Bohne J, Messerle M, Bauerfeind R, Legrand P, Sodeik B, Schulz TF, Krey T. PLoS Biol. 2021 Nov 4;19(11):e3001423.

Interdependent Impact of Lipoprotein Receptors and Lipid-Lowering Drugs on HCV Infectivity. Zapatero-Belinchón, F.J.; Ötjengerdes, R.; Sheldon, J.; Schulte, B.; Carriquí-Madroñal, B.; Brogden, G.; Arroyo-Fernández, L.M.; Vondran, F.W.R.; Maasoumy, B.; von Hahn, T.; Gerold, G. Cells 2021, 10, 1626.

3D culture conditions support Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV) maintenance and viral spread in endothelial cells. Dubich T, Dittrich A, Bousset K, Geffers R, Büsche G, Köster M, Hauser H, Schulz TF, Wirth D. J Mol Med (Berl). 2021 Mar;99(3):425-438. doi: 10.1007/s00109-020-02020-8. Epub 2021 Jan 23. PMID: 33484281 Free PMC article.

Publikationen 2020

Targeting Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus ORF21 Tyrosine Kinase and Viral Lytic Reactivation by Tyrosine Kinase Inhibitors Approved for Clinical Use. J Virol. Beauclair G, Naimo E, Dubich T, Rückert J, Koch S, Dhingra A, Wirth D, Schulz TF. 2020 Feb 14;94(5):e01791-19. doi: 10.1128/JVI.01791-19. PMID: 31826996; PMCID: PMC7022342.

Acid ceramidase of macrophages traps herpes simplex virus in multivesicular bodies and protects from severe disease. Lang J, Bohn P, Bhat H, Jastrow H, Walkenfort B, Cansiz F, Fink J, Bauer M, Olszewski D, Ramos-Nascimento A, Duhan V, Friedrich SK, Becker KA, Krawczyk A, Edwards MJ, Burchert A, Huber M, Friebus-Kardash J, Göthert JR, Hardt C, Probst HC, Schumacher F, Köhrer K, Kleuser B, Babiychuk EB, Sodeik B, Seibel J, Greber UF, Lang PA, Gulbins E, Lang KS. Nat Commun. 2020 Mar 12;11(1):1338. doi: 10.1038/s41467-020-15072-8. PMID: 32165633; PMCID: PMC7067866.

Quantitative Proteomics Analysis of Lytic KSHV Infection in Human Endothelial Cells Reveals Targets of Viral Immune Modulation Gabaev I, Williamson JC, Crozier TWM, Schulz TF, Lehner PJ.  Cell Rep 2020;33(2):108249

Discovery of Novel Latency-Associated Nuclear Antigen Inhibitors as Antiviral Agents Against Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus ACS Kirsch P, Jakob V, Elgaher WAM, Walt C, Oberhausen K, Schulz TF, Empting M.  Chem Biol 2020;15(2):388-395

Hit-to-lead optimization of a latency-associated nuclear antigen inhibitor against Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus infections Kirsch P, Stein SC, Berwanger A, Rinkes J, Jakob V, Schulz TF, Empting M.  Eur J Med Chem 2020;202:112525 

Brd/BET Proteins Influence the Genome-Wide Localization of the Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus and Murine Gammaherpesvirus Major Latency Proteins Lotke R, Schneeweiss U, Pietrek M, Günther T, Grundhoff A, Weidner-Glunde M, Schulz TF.  Front Microbiol 2020;11:591778

Whole-Genome Approach to Assessing Human Cytomegalovirus Dynamics in Transplant Patients Undergoing Antiviral Therapy Suarez NM, Blyth E, Li K, Ganzenmueller T, Camiolo S, Avdic S, Withers B, Linnenweber-Held S, Gwinner W, Dhingra A, Heim A, Schulz TF, Gunson R, Gottlieb D, Slobedman B, Davison AJ.  Front Cell Infect Microbiol 2020;10:267

Publikationen 2019

Fragment-Based Discovery of a Qualified Hit Targeting the Latency-Associated Nuclear Antigen of the Oncogenic Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus/Human Herpesvirus 8. Kirsch P, Jakob V, Oberhausen K, Stein SC, Cucarro I, Schulz TF, Empting M. J Med Chem. 2019 Apr 25;62(8):3924-3939. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01827. Epub 2019 Apr 12. PMID: 30888817.

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus vIRF2 protein utilizes an IFN-dependent pathway to regulate viral early gene expression Koch S, Damas M, Freise A, Hage E, Dhingra A, Rückert J, Gallo A, Kremmer E, Tegge W, Brönstrup M, Brune W, Schulz TF. PLoS Pathog 2019;15(5):e1007743 D1

Publikationen des Projektes D1