Welche Stoffe können die Vermehrung und das Überdauern von Herpesviren im Körper hemmen?
Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?
Herpesviren können Gürtelrose verursachen.
Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?
Herpesviren können eine Reihe von Krankheiten wie z.B. Windpocken, Gürtelrose, Herpes-Enzephalitis, Infektionen von Neugeborenen sowie das Pfeiffer‘sche Drüsenfieber auslösen. Für anfällige und immungeschwächte Personen wie Neugeborene, ältere Menschen, Transplantatempfänger und Personen mit anderen Immundefekten oder gleichzeitigen Infektionen sind sie eine ernsthafte Bedrohung. So kann das Zytomegalie-Virus (HCMV) schwere Erkrankungen bei Transplantierten verursachen und können das Kaposi Sarcoma Herpesvirus (KSHV) sowie das Epstein-Barr-Virus (EBV) Krebs auslösen.
Wir wollen das Portfolio an derzeit verfügbaren antiviralen Wirkstoffen erweitern. Zusätzliche Hemmstoffe könnten neue therapeutische Optionen ermöglichen und dadurch die virale Replikation in persistierenden Infektionen unterdrücken oder sogar die Infektion eliminieren.
Wie ist der Stand der Dinge?
Es gibt viele antivirale Medikamente gegen Herpesviren. Sie hemmen die Vervielfältigung des viralen Genoms und stoppen auf diese Weise die Virusvermehrung – doch leider nicht vollständig beziehungsweise dauerhaft, so dass die Infektion nicht beseitigt werden kann. Mit einer Ausnahme blockieren alle derzeit verfügbaren antiviralen Medikamente die virale DNA-Polymerase, also die Synthesemaschinerie der viralen DNA, die während der viralen Replikation benötigt wird.
Allerdings sind diese Wirkstoffe nicht effizient genug, um die virale Replikation dauerhaft zu unterdrücken oder die Infektion zu eliminieren. Sehr häufig kommt es dadurch zu einer andauernden Expression des viralen Genoms, was zur Krankheitsentstehung beitragen kann.
Struktur des Kapsids eines Kaposi Sarkom Herpesvirus, das der Verpackung des Virusgenoms dient.
Wie kommen wir da hin?
Aus unserer mehr als 25-jährigen Erfahrung mit verschiedenen Herpesviren haben wir viel darüber gelernt, wie es dem Virus gelingt, eine langanhaltende Infektion zu etablieren, der Erkennung durch das Immunsystem des Wirtes zu entgehen und während der Zellteilung von Mutter- auf Tochterzelle übertragen zu werden. Zum Beispiel vermittelt das virale Protein LANA des KSHV viele dieser Funktionen und es kann die infizierte Zelle zugunsten des Virus umprogrammieren. Deswegen erforschen wir die Struktur von LANA noch genauer und auch die Natur winziger „Territorien“ im Kern der infizierten Zelle, in der sich das Virus in latenter Form befindet. Wir haben auch die Funktion des viralen Membranproteins pK15 charakterisiert, das in frühen Phasen der Replikation notwendig ist. Sowohl für LANA als auch für pK15 haben wir Inhibitoren der ersten Generation entwickelt. Nun wollen wir diese Erkenntnisse und Erfahrungen auf andere Herpesviren wie das β-Herpesvirus HCMV übertragen.
Ein weiteres attraktives Wirkstoffziel ist der CATC-Proteinkomplex der Virusassemblierung. Diese Struktur ist möglicherweise für einen Breitspektrum-Ansatz anwendbar. Sie konnte bereits für Herpes-simplex-Viren (HSV-1) durch Kryo-Elektronenmikroskopie gelöst werden.
Ein ebenso interessantes antivirales Ziel, welches ebenfalls einen Breitspektrum-Ansatz erlauben könnte, sind die Hilfsproteine der viralen DNA Polymerase. Sie agieren in der viralen Replikation als Prozessivitätsfaktoren. Wir erforschen, ob sich diese Faktoren und dessen Homologe aus anderen Herpesviren als mögliche antivirale Zielproteine eignen.
Struktur des Komplexes, den das Kaposi Sarkom Herpesvirus-Protein LANA mit der DNA bildet.
