Wie kann der Lebenszyklus dieser persistierenden viralen Krankheitserreger frühzeitig gestoppt werden?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Struktur des Komplexes, den das Kaposi Sarkom Herpesvirus-Protein LANA mit der DNA bildet.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Dauerhafte Virusinfektionen mit menschlichen Herpesviren sind eine ernsthafte Bedrohung für anfällige und immungeschwächte Personen wie Neugeborene, ältere Menschen, Transplantatempfänger und Personen mit anderen Immundefekten oder gleichzeitigen Infektionen. Das β-Herpesvirus HCMV (humanes Zytomegalie-Virus) zum Beispiel infiziert fast jede zweite Person eines Industrielandes. Während viele Menschen eine solche Infektion aufgrund leichter Symptome gar nicht bemerken, kann sie bei einem ungeborenen Baby zu Geburtsschäden oder sogar lebensbedrohlichen Folgen führen. Andere Herpesviren wie das γ-Herpesvirus KSHV (Kaposi Sarcoma Herpesvirus) verursacht etwa 1% aller Krebserkrankungen weltweit. Die Weltgesundheitsorganisation KSHV (WHO) hat es in die höchste krebserzeugende Klasse eingestuft.

Wie ist der Stand der Dinge?

Es gibt viele antivirale Medikamente gegen Herpesviren. Sie hemmen die Vervielfältigung des viralen Genoms und stoppen auf diese Weise die Virusvermehrung – doch leider nicht vollständig beziehungsweise dauerhaft, so dass die Infektion nicht beseitigt werden kann. Mit einer Ausnahme blockieren alle derzeit verfügbaren antiviralen Medikamente die virale DNA-Polymerase, also die Synthesemaschinerie der viralen DNA, die während der viralen Replikation benötigt wird. Die Hemmung des Virus in diesem Stadium ermöglicht immer noch, dass bestimmte virale Gene und Proteine entstehen, die bei der Krankheitsentstehung eine Rolle spielen können.

Struktur des Kapsids eines Kaposi Sarkom Herpesvirus, das der Verpackung des Virusgenoms dient.

Was sind die Projektziele?

Wenn wir den viralen Lebenszyklus an anderen Stellen gezielt unterbrechen könnten, wäre es möglich, wirksamere Therapien für die betroffenen Patienten zu entwickeln. Insbesondere wäre es wünschenswert, den viralen Lebenszyklus in einem sehr frühen oder frühen Stadium zu stoppen. Denn virale Gene und Proteine, die in den frühen Stadien des viralen Lebenszyklus entstehen, können zur Krankheitsauslösung beitragen und sind für die Fähigkeit dieser Viren verantwortlich, langfristig in der infizierten Person zu persistieren. Die wichtigste intellektuelle Herausforderung besteht darin, Punkte im viralen Lebenszyklus und im komplexen Interaktionsnetzwerk von viralen und zellulären Proteinen zu identifizieren, die für therapeutische Eingriffe zugänglich sein könnten.

Wie kommen wir da hin?

Aus unserer 20-jährigen Erfahrung mit dem γ-Herpesvirus KSHV haben wir viel darüber gelernt, wie es dem Virus gelingt, eine so langanhaltende Infektion zu etablieren, der Erkennung durch das Immunsystem des Wirtes zu entgehen und während der Zellteilung von Mutter- auf Tochterzelle übertragen zu werden. Dabei haben wir uns auf ein bestimmtes virales Protein konzentriert: Das latenzassoziierte Kernantigen LANA. Es vermittelt viele dieser Funktionen und kann die infizierte Zelle zugunsten des Virus umprogrammieren (z.B. Rainbow et al., 1997, Platt et al., 1999; Ottinger et al., 2006, 2009; Viejo-Borbolla et al., 2003, 2005; Jäger et al., 2012; Zhang et al., 2016; Mariggio et al., 2017). Ein wichtiger Aspekt unserer Arbeit ist es, die Struktur von LANA (Hellert et a., 2013, 2015) und die Natur winziger „Territorien“ im Kern der infizierten Zelle zu verstehen, in der sich das Virus in latenter Form befindet. In den letzten 20 Jahren haben wir auch die Funktion eines viralen nicht-strukturellen Membranproteins, pK15, charakterisiert, das in den frühen Phasen der produktiven frühen Replikation notwendig ist und intrazelluläre Signalwege initiiert, die für die virale Replikation erforderlich sind (e.g. Glenn et al., 1999; Brinkmann et al., 2003, 2007; Pietrek et al., 2010; Bala et al., 2012; Hävemeier et al., 2014; Gramolelli et al., 2015; Abere et al., 2017, 2018). Sowohl für LANA als auch für pK15 haben wir in Zusammenarbeit mit einem anderen RESIST-Wissenschaftler, M. Empting, Inhibitoren der ersten Generation entwickelt, die die Funktion von LANA bzw. der pK15-abhängigen Signaltransduktion bekämpfen. Im Rahmen von RESIST wollen wir unsere gewonnenen Erkenntnisse und Erfahrungen aus der Arbeit an KSHV LANA auf andere Herpesviren wie das β-Herpesvirus HCMV übertragen. Wir versuchen, „Schwachstellen“ in der Interaktion zwischen dem Virus und der infizierten Zelle zu finden und diese mit neuartigen und effizienteren antiviralen Medikamenten zu bekämpfen.

Nukleare Strukturen, gebildet von KSHV LANA, so genannte LANA speckles

Leitende Forscher des Projekts D1

Projekttitel: Vergleichender Ansatz von β und γ – Persistenz von Herpesviren

Prof. Dr. Thomas F. Schulz

Projekte: D1, D3, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Prof. Dr. Thomas Krey

Projekte: B10, D1, D3

CV & Contact

Prof. Dr. Martin Messerle

Projekte: D1, D2

CV & Contact

Prof. Dr. Kay Grünewald

Projekte: D1, D2

CV & Contact

Publikationen des Projektes D1

Publikationen des Jahres 2021

Therapeutic options for CTLA-4 insufficiency. Egg D, Rump IC, Mitsuiki N, Rojas-Restrepo J, Maccari ME, Schwab C, Gabrysch A, Warnatz K, Goldacker S, Patiño V, Wolff D, Okada S, Hayakawa S, Shikama Y, Kanda K, Imai K, Sotomatsu M, Kuwashima M, Kamiya T, Morio T, Matsumoto K, Mori T, Yoshimoto Y, Dybedal I, Kanariou M, Kucuk ZY, Chapdelaine H, Petruzelkova L, Lorenz HM, Sullivan KE, Heimall J, Moutschen M, Litzman J, Recher M, Albert MH, Hauck F, Seneviratne S, Pachlopnik Schmid J, Kolios A, Unglik G, Klemann C, Snapper S, Giulino-Roth L, Svaton M, Platt CD, Hambleton S, Neth O, Gosse G, Reinsch S, Holzinger D, Kim YJ, Bakhtiar S, Atschekzei F, Schmidt R, Sogkas G, Chandrakasan S, Rae W, Derfalvi B, Marquart HV, Ozen A, Kiykim A, Karakoc-Aydiner E, Králíčková P, de Bree G, Kiritsi D, Seidel MG, Kobbe R, Dantzer J, Alsina L, Armangue T, Lougaris V, Agyeman P, Nyström S, Buchbinder D, Arkwright PD, Grimbacher B. J Allergy Clin Immunol. 2021 Jun 7:S0091-6749(21)00891-5. doi: 10.1016/j.jaci.2021.04.039. Online ahead of print. PMID: 34111452

3D culture conditions support Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV) maintenance and viral spread in endothelial cells. Dubich T, Dittrich A, Bousset K, Geffers R, Büsche G, Köster M, Hauser H, Schulz TF, Wirth D. J Mol Med (Berl). 2021 Mar;99(3):425-438. doi: 10.1007/s00109-020-02020-8. Epub 2021 Jan 23. PMID: 33484281 Free PMC article.

Publikationen des Jahres 2020

Quantitative Proteomics Analysis of Lytic KSHV Infection in Human Endothelial Cells Reveals Targets of Viral Immune Modulation Gabaev I, Williamson JC, Crozier TWM, Schulz TF, Lehner PJ.  Cell Rep 2020;33(2):108249 D1

Discovery of Novel Latency-Associated Nuclear Antigen Inhibitors as Antiviral Agents Against Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus ACS Kirsch P, Jakob V, Elgaher WAM, Walt C, Oberhausen K, Schulz TF, Empting M.  Chem Biol 2020;15(2):388-395 D1

Hit-to-lead optimization of a latency-associated nuclear antigen inhibitor against Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus infections Kirsch P, Stein SC, Berwanger A, Rinkes J, Jakob V, Schulz TF, Empting M.  Eur J Med Chem 2020;202:112525 D1

Brd/BET Proteins Influence the Genome-Wide Localization of the Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus and Murine Gammaherpesvirus Major Latency Proteins Lotke R, Schneeweiss U, Pietrek M, Günther T, Grundhoff A, Weidner-Glunde M, Schulz TF.  Front Microbiol 2020;11:591778 D1

Whole-Genome Approach to Assessing Human Cytomegalovirus Dynamics in Transplant Patients Undergoing Antiviral Therapy Suarez NM, Blyth E, Li K, Ganzenmueller T, Camiolo S, Avdic S, Withers B, Linnenweber-Held S, Gwinner W, Dhingra A, Heim A, Schulz TF, Gunson R, Gottlieb D, Slobedman B, Davison AJ.  Front Cell Infect Microbiol 2020;10:267 D1

Publikationen des Jahres 2019

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus vIRF2 protein utilizes an IFN-dependent pathway to regulate viral early gene expression Koch S, Damas M, Freise A, Hage E, Dhingra A, Rückert J, Gallo A, Kremmer E, Tegge W, Brönstrup M, Brune W, Schulz TF. PLoS Pathog 2019;15(5):e1007743 D1

Publikationen des Projektes D1