Wie umgeht das Hepatitis-D-Virus das Immunsystem?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Schematische Darstellung des Hepatitis-B- und Hepatitis-D-Virus (erstellt mit Biorender).

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) ist die seltenste, aber schwerste Form der chronischen Virushepatitis. Sie führt bei etwa 70 % der Patientinnen und Patienten zu Leberzirrhose und Leberzellkarzinom. Es wird vermutet, dass die Entwicklung einer chronischen Infektion immunvermittelt ist, doch gibt es keine ausreichenden Daten, um dies zu belegen. Eine chronische HDV-Infektion entsteht entweder durch eine gleichzeitige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder durch eine Superinfektion von bereits mit HBV infizierten Patientinnen und Patienten. Ziel dieses Projekts ist es, herauszufinden, wie HDV das Immunsystem umgeht und zu einer chronischen Infektion führt.

Wie ist der Stand der Dinge?

Angesichts der hohen Chronifizierungsrate und des damit verbundenen Risikos für die Entwicklung einer Lebererkrankung im Endstadium und eines hepatozellulären Karzinoms sind die Prävention der Infektion und/oder wirksame antivirale Behandlungsmöglichkeiten von entscheidender Bedeutung. Derzeit sind die einzigen verfügbaren antiviralen Behandlungsmöglichkeiten pegyliertes Interferon alpha mit einer Wirksamkeit von 25-33 % und Bulevirtid. Letzteres hat in Europa nur eine bedingte Zulassung, da Langzeitdaten über seine Wirksamkeit noch fehlen. Das Verständnis der Mechanismen der Chronizität und der Krankheitsentstehung ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung personalisierter Behandlungsmöglichkeiten, die für chronische HDV-Infektionen bisher nicht verfügbar sind.

Übersicht des geplanten Studienvorhabens
(erstellt mit Biorender).

Was sind die Projektziele?

Ziel des Projekts ist es, zu charakterisieren und zu verstehen, was zur Entstehung und Aufrechterhaltung einer chronischen HDV-Infektion führt. Diese Erkenntnisse werden den Grundstein für die Entwicklung von personalisierten Behandlungsmöglichkeiten und Präventionsstrategien in der Zukunft bilden. Auf diese Weise wird das Projekt die mit der HDV-Infektion verbundene Krankheitslast langfristig lindern.

Wie kommen wir da hin?

Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Immunzellen, insbesondere CD4+ T-Zellen, an der Viruskontrolle während einer chronischen HDV-Infektion beteiligt sind. Daher möchten wir einen systemimmunologischen Ansatz verwenden, um die Anfälligkeit des Wirts für HDV-Infektionen zu entschlüsseln, wobei wir uns besonders auf CD4+ T-Zellen konzentrieren. In diesem Zusammenhang werden Untergruppen von Immunzellen in verschiedenen Patientenkohorten mittels Durchflusszytometrie, Einzelzelltranskriptomik, Epigenetik und Proteomik analysiert. Relevante Ergebnisse werden in vitro und in vivo validiert mit dem Ziel, einen immunologischen Biomarker oder einen Behandlungsansatz zu entwickeln.

Leitung des Projekts B14

Projekttitel: Aufklärung der Interaktion zwischen Immunsystem und Hepatitis D Virusinfektion

Prof. Dr. Heiner Wedemeyer

Projekt: B14

Dr. Lisa Sandmann

Projekt: B14

Dr. Helenie Kefalakes

Projekt: B14

Publikationen des Projektes B14

Publikationen 2023 

3P and 5P models of limited value for the detection of clinically significant portal hypertension in patients with hepatitis delta. Sandmann L, Tergast TL, Wedemeyer H, Deterding K, Maasoumy B.  J Hepatol. 2023 Jul;79(1):e47-e49. doi: 10.1016/j.jhep.2023.01.004. Epub 2023 Jan 18. PMID: 36669702.

A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. Wedemeyer H, Aleman S, Brunetto MR, Blank A, Andreone P, Bogomolov P, Chulanov V, Mamonova N, Geyvandova N, Morozov V, Sagalova O, Stepanova T, Berger A, Manuilov D, Suri V, An Q, Da B, Flaherty J, Osinusi A, Liu Y, Merle U, Schulze Zur Wiesch J, Zeuzem S, Ciesek S, Cornberg M, Lampertico P; MYR 301 Study Group.  N Engl J Med. 2023 Jul 6;389(1):22-32. doi: 10.1056/NEJMoa2213429. Epub 2023 Jun 22. PMID: 37345876.

Bile acid increase during bulevirtide treatment of hepatitis D is not associated with a decline in HDV RNA. Deterding K, Xu C, Port K, Dietz-Fricke C, Xun J, Maasoumy B, Cornberg M, Wedemeyer H.  J Viral Hepat. 2023 Jul;30(7):597-606. doi: 10.1111/jvh.13831. Epub 2023 Mar 28. PMID: 36924318.

Clinical long-term outcome of hepatitis D compared to hepatitis B monoinfection. Wranke A, Heidrich B, Deterding K, Hupa-Breier KL, Kirschner J, Bremer B, Cornberg M, Wedemeyer H.  Hepatol Int. 2023 Dec;17(6):1359-1367. doi: 10.1007/s12072-023-10575-0. Epub 2023 Oct 3. PMID: 37789170; PMCID: PMC10661878.

HDV RNA assays: Performance characteristics, clinical utility, and challenges. Wedemeyer H, Leus M, Battersby TR, Glenn J, Gordien E, Kamili S, Kapoor H, Kessler HH, Lenz O, Lütgehetmann M, Mixson-Hayden T, Simon CO, Thomson M, Westman G, Miller V, Terrault N, Lampertico P; HDV RNA Assays Writing Group at the HBV Forum.  Hepatology. 2023 Aug 28. doi: 10.1097/HEP.0000000000000584. Epub ahead of print. PMID: 37640384.

Interferon-based treatment of chronic hepatitis D. Sandmann L, Wedemeyer H. Liver Int. 2023 Aug;43 Suppl 1:69-79. doi: 10.1111/liv.15410. Epub 2022 Sep 2. PMID: 36002390.

Kinetics and predictive value of HBcrAg, HBV RNA and anti-HBc during bulevirtide treatment of chronic HDV-infected patients. Sandmann L, Deterding K, Bremer B, Port K, Cornberg M, Wedemeyer H, Maasoumy B.  J Viral Hepat. 2023 Apr;30(4):283-286. doi: 10.1111/jvh.13804. Epub 2023 Jan 23. PMID: 36648369.

Treating hepatitis D with bulevirtide – Real-world experience from 114 patients. Dietz-Fricke C, Tacke F, Zöllner C, Demir M, Schmidt HH, Schramm C, Willuweit K, Lange CM, Weber S, Denk G, Berg CP, Grottenthaler JM, Merle U, Olkus A, Zeuzem S, Sprinzl K, Berg T, van Bömmel F, Wiegand J, Herta T, Seufferlein T, Zizer E, Dikopoulos N, Thimme R, Neumann-Haefelin C, Galle PR, Sprinzl M, Lohse AW, Schulze Zur Wiesch J, Kempski J, Geier A, Reiter FP, Schlevogt B, Gödiker J, Hofmann WP, Buggisch P, Kahlhöfer J, Port K, Maasoumy B, Cornberg M, Wedemeyer H, Deterding K.  JHEP Rep. 2023 Mar 15;5(4):100686. doi: 10.1016/j.jhepr.2023.100686. PMID: 37025462; PMCID: PMC10071092.

Publikationen 2021 

Residual low HDV viraemia is associated HDV RNA relapse after PEG-IFNa-based antiviral treatment of hepatitis delta: Results from the HIDIT-II study. Bremer B, Anastasiou OE, Hardtke S, Caruntu FA, Curescu MG, Yalcin K, Akarca US, Gurel S, Zeuzem S, Erhardt A, Luth S, Papatheodoridis GV, Radu M, Idilman R, Manns MP, Cornberg M, Yurdaydin C, Wedemeyer H. Liver Int 2021;41(2):295-299

Liver-Resident Bystander CD8 T Cells Contribute to Liver Disease Pathogenesis in Chronic Hepatitis D Virus Infection. Kefalakes H, Horgan XJ, Jung MK, Amanakis G, Kapuria D, Bolte FJ, Kleiner DE, Koh C, Heller T, Rehermann B. Liver-Resident Bystander Gastroenterology 2021;161(5):1567-1583

Publikationen 2020 

Ten-year follow-up of a randomized controlled clinical trial in chronic hepatitis delta. Wranke A, Hardtke S, Heidrich B, Dalekos G, Yalcin K, Tabak F, Gurel S, Cakaloglu Y, Akarca US, Lammert F, Haussinger D, Muller T, Wobse M, Manns MP, Idilman R, Cornberg M, Wedemeyer H, Yurdaydin C.  J Viral Hepat 2020;27(12):1359-1368

Publikationen 2019

Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Hardtke S, Caruntu FA, Curescu MG, Yalcin K, Akarca US, Gurel S, Zeuzem S, Erhardt A, Luth S, Papatheodoridis GV, Keskin O, Port K, Radu M, Celen MK, Idilman R, Weber K, Stift J, Wittkop U, Heidrich B, Mederacke I, von der Leyen H, Dienes HP, Cornberg M, Koch A, Manns MP, HIDIT-II study team. Lancet Infect Dis 2019;19(3):275-286

Chronic hepatitis delta virus infection leads to functional impairment and severe loss of MAIT cells. Dias J, Hengst J, Parrot T, Leeansyah E, Lunemann S, Malone DFG, Hardtke S, Strauss O, Zimmer CL, Berglin L, Schirdewahn T, Ciesek S, Marquardt N, von Hahn T, Manns MP, Cornberg M, Ljunggren HG, Wedemeyer H, Sandberg JK, Bjorkstrom NK. J Hepatol 2019;71(2):301-312

Hepatitis D Virus-Specific CD8 T Cells Have a Memory-Like Phenotype Associated With Viral Immune Escape in Patients With Chronic Hepatitis D Virus Infection. Kefalakes H, Koh C, Sidney J, Amanakis G, Sette A, Heller T, Rehermann B. Gastroenterology 2019;156(6):1805-1819

Frühere Publikationen 

The Third Signal Cytokine Interleukin 12 Rather Than Immune Checkpoint Inhibitors Contributes to the Functional Restoration of Hepatitis D Virus-Specific T Cells. Schirdewahn T, Grabowski J, Sekyere SO, Bremer B, Wranke A, Lunemann S, Schlaphoff V, Kirschner J, Hardtke S, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H, Suneetha PV.  J Infect Dis 2017;215(1):139-149

Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y, Degertekin H, Gurel S, Zeuzem S, Zachou K, Bozkaya H, Koch A, Bock T, Dienes HP, Manns MP, HIDIT Study Grp. N Engl J Med 2011;364(4):322-331

Publikationen des Projektes B14