Wie umgeht das Hepatitis-D-Virus das Immunsystem?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Schematische Darstellung des Hepatitis-B- und Hepatitis-D-Virus (erstellt mit Biorender).

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) ist die seltenste, aber schwerste Form der chronischen Virushepatitis. Sie f√ľhrt bei etwa 70 % der Patientinnen und Patienten zu Leberzirrhose und Leberzellkarzinom. Es wird vermutet, dass die Entwicklung einer chronischen Infektion immunvermittelt ist, doch gibt es keine ausreichenden Daten, um dies zu belegen. Eine chronische HDV-Infektion entsteht entweder durch eine gleichzeitige Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder durch eine Superinfektion von bereits mit HBV infizierten Patientinnen und Patienten. Ziel dieses Projekts ist es, herauszufinden, wie HDV das Immunsystem umgeht und zu einer chronischen Infektion f√ľhrt.

Wie ist der Stand der Dinge?

Angesichts der hohen Chronifizierungsrate und des damit verbundenen Risikos f√ľr die Entwicklung einer Lebererkrankung im Endstadium und eines hepatozellul√§ren Karzinoms sind die Pr√§vention der Infektion und/oder wirksame antivirale Behandlungsm√∂glichkeiten von entscheidender Bedeutung. Derzeit sind die einzigen verf√ľgbaren antiviralen Behandlungsm√∂glichkeiten pegyliertes Interferon alpha mit einer Wirksamkeit von 25-33 % und Bulevirtid. Letzteres hat in Europa nur eine bedingte Zulassung, da Langzeitdaten √ľber seine Wirksamkeit noch fehlen. Das Verst√§ndnis der Mechanismen der Chronizit√§t und der Krankheitsentstehung ist von entscheidender Bedeutung f√ľr die Entwicklung personalisierter Behandlungsm√∂glichkeiten, die f√ľr chronische HDV-Infektionen bisher nicht verf√ľgbar sind.

√úbersicht des geplanten Studienvorhabens
(erstellt mit Biorender).

Was sind die Projektziele?

Ziel des Projekts ist es, zu charakterisieren und zu verstehen, was zur Entstehung und Aufrechterhaltung einer chronischen HDV-Infektion f√ľhrt. Diese Erkenntnisse werden den Grundstein f√ľr die Entwicklung von personalisierten Behandlungsm√∂glichkeiten und Pr√§ventionsstrategien in der Zukunft bilden. Auf diese Weise wird das Projekt die mit der HDV-Infektion verbundene Krankheitslast langfristig lindern.

Wie kommen wir da hin?

Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Immunzellen, insbesondere CD4+ T-Zellen, an der Viruskontrolle w√§hrend einer chronischen HDV-Infektion beteiligt sind. Daher m√∂chten wir einen systemimmunologischen Ansatz verwenden, um die Anf√§lligkeit des Wirts f√ľr HDV-Infektionen zu entschl√ľsseln, wobei wir uns besonders auf CD4+ T-Zellen konzentrieren. In diesem Zusammenhang werden Untergruppen von Immunzellen in verschiedenen Patientenkohorten mittels Durchflusszytometrie, Einzelzelltranskriptomik, Epigenetik und Proteomik analysiert. Relevante Ergebnisse werden in vitro und in vivo validiert mit dem Ziel, einen immunologischen Biomarker oder einen Behandlungsansatz zu entwickeln.

Leitung des Projekts B14

Projekttitel: Aufklärung der Interaktion zwischen Immunsystem und Hepatitis D Virusinfektion

Prof. Dr. Heiner Wedemeyer

Projekt: B14

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Dr. Lisa Sandmann

Projekt: B14

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Dr. Helenie Kefalakes

Projekt: B14

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Publikationen des Projektes B14

Publikationen 

Residual low HDV viraemia is associated HDV RNA relapse after PEG-IFNa-based antiviral treatment of hepatitis delta: Results from the HIDIT-II study. Bremer B, Anastasiou OE, Hardtke S, Caruntu FA, Curescu MG, Yalcin K, Akarca US, Gurel S, Zeuzem S, Erhardt A, Luth S, Papatheodoridis GV, Radu M, Idilman R, Manns MP, Cornberg M, Yurdaydin C, Wedemeyer H. Liver Int 2021;41(2):295-299

Ten-year follow-up of a randomized controlled clinical trial in chronic hepatitis delta. Wranke A, Hardtke S, Heidrich B, Dalekos G, Yalcin K, Tabak F, Gurel S, Cakaloglu Y, Akarca US, Lammert F, Haussinger D, Muller T, Wobse M, Manns MP, Idilman R, Cornberg M, Wedemeyer H, Yurdaydin C.  J Viral Hepat 2020;27(12):1359-1368

Liver-Resident Bystander CD8 T Cells Contribute to Liver Disease Pathogenesis in Chronic Hepatitis D Virus Infection. Kefalakes H, Horgan XJ, Jung MK, Amanakis G, Kapuria D, Bolte FJ, Kleiner DE, Koh C, Heller T, Rehermann B. Liver-Resident Bystander Gastroenterology 2021;161(5):1567-1583

Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Hardtke S, Caruntu FA, Curescu MG, Yalcin K, Akarca US, Gurel S, Zeuzem S, Erhardt A, Luth S, Papatheodoridis GV, Keskin O, Port K, Radu M, Celen MK, Idilman R, Weber K, Stift J, Wittkop U, Heidrich B, Mederacke I, von der Leyen H, Dienes HP, Cornberg M, Koch A, Manns MP, HIDIT-II study team. Lancet Infect Dis 2019;19(3):275-286

Chronic hepatitis delta virus infection leads to functional impairment and severe loss of MAIT cells. Dias J, Hengst J, Parrot T, Leeansyah E, Lunemann S, Malone DFG, Hardtke S, Strauss O, Zimmer CL, Berglin L, Schirdewahn T, Ciesek S, Marquardt N, von Hahn T, Manns MP, Cornberg M, Ljunggren HG, Wedemeyer H, Sandberg JK, Bjorkstrom NK. J Hepatol 2019;71(2):301-312

Hepatitis D Virus-Specific CD8 T Cells Have a Memory-Like Phenotype Associated With Viral Immune Escape in Patients With Chronic Hepatitis D Virus Infection. Kefalakes H, Koh C, Sidney J, Amanakis G, Sette A, Heller T, Rehermann B. Gastroenterology 2019;156(6):1805-1819

The Third Signal Cytokine Interleukin 12 Rather Than Immune Checkpoint Inhibitors Contributes to the Functional Restoration of Hepatitis D Virus-Specific T Cells. Schirdewahn T, Grabowski J, Sekyere SO, Bremer B, Wranke A, Lunemann S, Schlaphoff V, Kirschner J, Hardtke S, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H, Suneetha PV.  J Infect Dis 2017;215(1):139-149

Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y, Degertekin H, Gurel S, Zeuzem S, Zachou K, Bozkaya H, Koch A, Bock T, Dienes HP, Manns MP, HIDIT Study Grp. N Engl J Med 2011;364(4):322-331

Publikationen des Projektes B14