Unsere bisherigen Arbeiten führten zur Aufklärung der detaillierten Mechanismen der nukleinsäureinduzierten Aktivierungen von OAS1 und cGAS, den jeweiligen Rollen von Nukleinsäuren und Substraten, der Quelle der 2′-Spezifität der Produktbildung und den Gründen der funktionellen Divergenz zwischen OAS1 und cGAS. Wir haben im Rahmen dieser Arbeiten auch eine neue Methode entwickelt, die es ermöglicht, allosterische Stellen für die spezifische Regulation von Enzymen mit hochkonservierten katalytischen Zentren rational zu identifizieren. Zudem konnten wir ihre Anwendung erfolgreich demonstrieren. Diese Methoden und die mit ihrer Hilfe generierten Daten werden derzeit dazu verwendet, die Spezifität und Effektivität der Wirkstoff-vermittelte Veränderung allosterischer Kommunikationswege in cGAS/OAS zu testen.

Um Kommunikationswege aufzudecken, die die katalytischen Zentren angeborener Immunsensoren mit entsprechend positionierten allosterischen Taschen verbinden, erkunden wir die kompletten enzymatischen Zyklen von cGAS und OAS1 mit Ansätzen, die in unseren bisherigen Arbeiten zu UDP-Zucker-Pyrophosphorylasen und Myosin-Isoformen erfolgreich angewendet wurden. Die verfügbaren Strukturinformationen werden weiter verfeinert, um detailliertere Informationen über die cGAS-Dynamik und Allosterie zu erhalten. Allosterische Bindungsstellen und Kommunikationswege werden durch die Generierung von Mutantenkonstrukten getestet und validiert, die die Positionierung aktiver Strukturelemente in einer klar definierten Weise beeinflussen. HPLC/MS-basierte Assays wurden etabliert, um die katalytische Aktivität von Wild- und Mutantenkonstrukten zu messen. Allosterische Bindungsstellen, die die Validierungstests bestehen, werden als Targets für die Entwicklung von kleinmolekularen Inhibitoren oder Aktivatoren verwendet.