Was führt zu Impfversagen und welche neuen Therapien sind möglich?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Eine Impfung ist der beste Schutz gegen Hepatitis B.
© Deutsche Leberstiftung

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV) verläuft häufig chronisch und damit können Leberzirrhosen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms einhergehen. HBV-Vakzine gelten als hochwirksam und finden weltweit Anwendung. Jedoch werden bei etwa 5 % der HBV-Vakzinierten nach Applikation des Impfstoffes keine protektiven Antikörper gebildet, sodass trotz Impfung kein Schutz vor einer HBV-Infektion besteht (sog. „Non-Responder“). Anders als beispielsweise bei der Grippeimpfung, bei welcher eine geringe Impfantwort vorrangig bei älteren Menschen beobachtet wird, ist das Impfversagen nach HBV-Impfung nicht durch ein hohes Alter zu erklären: Auch junge Erwachsene sind davon betroffen. Die Faktoren, welche die Impfantwort beeinflussen, sind bislang noch weitestgehend ungeklärt und schlecht verstanden.

Wie ist der Stand der Dinge?

Abgesehen von der ausbleibenden HBV-spezifischen Immunreaktion konnten bislang keine offensichtlichen Anomalien im Immunsystem von Non-Respondern festgestellt werden. Insbesondere wurden normale Reaktionen auf viele andere Vakzine und Antigene bei HBV-Non-Respondern beobachtet, sodass nicht von einem generellen Immundefekt auszugehen ist. Es sind nur wenige molekulare Parameter bekannt, die zum Non-Responder-Status beitragen.

Basierend auf SNP-Typisierungen und Genome Wide Association Studies konnten verschiedene genetische Komponenten des angeborenen und des adaptiven Immunsystems mit dem Phänomen assoziiert werden. Trotzdem steht weder ein umfassendes Modell zur Erklärung des Impfversagens zur Verfügung, noch konnten bislang Biomarker zur Erkennung potentieller Non-Responder identifiziert werden. Demzufolge wurde bislang kein Impfschema etabliert, welches in einer erfolgreichen Impfung der Non-Responder resultieren würde. Dies stellt unter anderem eine große Herausforderung für das Pflegepersonal dar, da der enge und häufige Kontakt zu verschiedensten Patienten eine HBV-Impfung erforderlich macht.

Eine weitere Herausforderung ist die Tatsache, dass bislang nicht geklärt werden konnte, ob die relativ wenigen Patienten, die eine chronische Infektion entwickeln nachdem sie im Erwachsenenalter mit dem Erreger in Kontakt gekommen sind, ebenfalls Vakzine-Non-Responder sind. Generell kann die Vermehrung der Viren durch antivirale Behandlung gehemmt werden, das Virus kann jedoch aufgrund der Toleranz des Immunsystems nicht mehr eliminiert werden und die chronische Infektion bleibt bestehen.

Bei 5% der Geimpften werden keine schützenden Antikörper gebildet, man nennt sie „Non-Responder“.

Was sind die Projektziele?

Zurzeit wird eine HBV-Impfung Non-Responder-Kohorte zusammengestellt, welche die Grundlage zur Ursachenforschung des Impfversagens in einzelnen Individuen darstellen wird. Hierbei werden periphere Immunzellen zu verschiedenen Zeitpunkten nach HBV-Impfungen einer genauen Charakterisierung unterzogen und es wird eine Genomsequenzierung durchgeführt. Zudem sollen die Zytokinantworten nach in vitro-Stimulation von PBMCs von Respondern und Non-Respondern analysiert werden. Dadurch soll ein umfassendes Modell der HBV-Vakzinierung bei Non-Respondern etabliert und basierend darauf verbesserte Impfschemata und innovative Impfstrategien für Non-Responder entwickelt werden. Zu diesem Zweck sollen neue HBV-Vakzine in präklinischen Tests evaluiert werden. Neben der Identifikation von Genen, welche mit dem Impfversagen assoziiert sind, wird ein besseres Verständnis der Induktion einer protektiven Immunität gegen HBV angestrebt. Es stellt sich die Frage, ob sich eine chronische HBV-Infektion vor allem bei Non-Respondern entwickelt. Dabei könnte es sich um eine entscheidende Information handeln, um die Behandlungsmethoden von Patienten mit chronischer HBV-Infektion weiterzuentwickeln, und den Betroffenen und Ärzten eine neue Perspektive zu eröffnen.

Wie kommen wir da hin?

In Zusammenarbeit mit den Betriebsärzten der MHH bauen wir Kohorten auf, die aus Respondern und Non-Respondern auf die HBV-Impfung bestehen. Dies ist als Grundstein für die Analyse der molekularen Faktoren hinsichtlich des Impfversagens nach HBV-Vakzinierung anzusehen. Zurzeit erfolgen erste Immunomonitoring-Studien in HBV-Respondern und Non-Respondern. Zudem werden Genomsequenzierungen und HLA-Typisierungen durchgeführt, um die genetischen Charakteristika zu bestimmen, die mit Non-Respondern assoziiert werden.

Leitende Forscher des Projekts B9

Projekttitel: Impfversagen bei Hepatitis B Virus (HBV)-Vakzine und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bei HBV-Infektionen

Prof. Dr. Ulrich Kalinke

Projekte: A4, B9

CV & Contact

Prof. Dr. Markus Cornberg

Projekte: B8, B9, B10

CV & Contact

Prof. Dr. Immo Prinz

Projekte: B5, B8, B9

CV & Contact

Prof. Dr. Reinhold Förster

Projekte: B5, B9, C2, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Prof. Dr. Luka Čičin-Šain

Projekte:  B6, B9, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Publikationen des Projektes B9

Publikationen des Jahres 2020

Triple RNA-Seq Reveals Synergy in a Human Virus-Fungus Co-infection Model. Seelbinder B, Wallstabe J, Marischen L, Weiss E, Wurster S, Page L, Löffler C, Bussemer L, Schmitt AL, Wolf T, Linde J, Cicin-Sain L, Becker J, Kalinke U, Vogel J, Panagiotou G, Einsele H, Westermann AJ, Schäuble S, Loeffler J. Cell Rep. 2020 Nov 17;33(7):108389. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108389. PMID: 33207195. B9

Reappearance of effector T cells is associated with recovery from COVID-19. EBioMedicine. 2020 Jul;57:102885. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102885. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32650275; PMCID: PMC7338277. Odak I, Barros-Martins J, Bošnjak B, Stahl K, David S, Wiesner O, Busch M, Hoeper MM, Pink I, Welte T, Cornberg M, Stoll M, Goudeva L, Blasczyk R, Ganser A, Prinz I, Förster R, Koenecke C, Schultze-Florey CR.

Chronic Viral Liver Diseases: Approaching the Liver Using T Cell Receptor-Mediated Gene Technologies. Healy K, Pasetto A, Sobkowiak MJ, Soon CF, Cornberg M, Aleman S, Sällberg Chen M. Cells. 2020 Jun 16;9(6):1471. doi: 10.3390/cells9061471. PMID: 32560123; PMCID: PMC7349849.

Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells. Schaupp L, Muth S, Rogell L, Kofoed-Branzk M, Melchior F, Lienenklaus S, Ganal-Vonarburg SC, Klein M, Guendel F, Hain T, Schütze K, Grundmann U, Schmitt V, Dorsch M, Spanier J, Larsen PK, Schwanz T, Jäckel S, Reinhardt C, Bopp T, Danckwardt S, Mahnke K, Heinz GA, Mashreghi MF, Durek P, Kalinke U, Kretz O, Huber TB, Weiss S, Wilhelm C, Macpherson AJ, Schild H, Diefenbach A, Probst HC. Cell. 2020 May 28;181(5):1080-1096.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.022. Epub 2020 May 6. PMID: 32380006. B9

Selective reconstitution of IFN‑γ gene function in Ncr1+ NK cells is sufficient to control systemic vaccinia virus infection. Borst K, Flindt S, Blank P, Larsen PK, Chhatbar C, Skerra J, Spanier J, Hirche C, König M, Alanentalo T, Hafner M, Waibler Z, Pfeffer K, Sexl V, Sutter G, Müller W, Graalmann T, Kalinke U. PLoS Pathog. 2020 Feb 5;16(2):e1008279. doi: 10.1371/journal.ppat.1008279. PMID: 32023327; PMCID: PMC7028289. B9

MAIT cells are enriched and highly functional in ascites of patients with decompensated liver cirrhosis. Niehaus CE, Strunz B, Cornillet M, Falk CS, Schnieders A, Maasoumy B, Hardtke S, Manns MP, Rm Kraft A, Björkström NK, Cornberg M. Hepatology. 2020 Feb 3. doi: 10.1002/hep.31153. Online ahead of print.

Publikationen des Jahres 2019

Reply to: “Lack of Kupffer cell depletion in diethylnitrosamine-induced hepatic inflammation”. Borst K, Graalmann T, Kalinke U. J Hepatol. 2019 Apr;70(4):815-816. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.034. Epub 2019 Feb 1. No abstract available.

Control of Nipah Virus Infection in Mice by the Host Adaptors Mitochondrial Antiviral Signaling Protein (MAVS) and Myeloid Differentiation Primary Response 88 (MyD88). Iampietro M, Aurine N, Dhondt KP, Dumont C, Pelissier R, Spanier J, Vallve A, Raoul H, Kalinke U, Horvat B. J Infect Dis. 2019 Dec 19. pii: jiz602. doi: 10.1093/infdis/jiz602. B9

Reply to: „Unveiling the depletion of Kupffer cells in experimental hepatocarcinogenesis through liver macrophage subtype-specific markers“. Borst K, Graalmann T, Kalinke U. J J Hepatol. 2019 Sep;71(3):633-635. doi: 10.1016/j.jhep.2019.05.012. Epub 2019 Jun 18.

Publikationen des Projektes B9