Was führt zu Impfversagen und welche neuen Therapien sind möglich?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

non-Responder-Muskelabbildung

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV) verläuft häufig chronisch und damit können Leberzirrhosen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms einhergehen. HBV-Vakzine gelten als hochwirksam und finden weltweit Anwendung. Jedoch werden bei etwa 5 % der HBV-Vakzinierten nach Applikation des Impfstoffes keine protektiven Antikörper gebildet, sodass trotz Impfung kein Schutz vor einer HBV-Infektion besteht (sog. „Non-Responder“). Anders als beispielsweise bei der Grippeimpfung, bei welcher eine geringe Impfantwort vorrangig bei älteren Menschen beobachtet wird, ist das Impfversagen nach HBV-Impfung nicht durch ein hohes Alter zu erklären: Auch junge Erwachsene sind davon betroffen. Die Faktoren, welche die Impfantwort beeinflussen, sind bislang noch weitestgehend ungeklärt und schlecht verstanden.

Wie ist der Stand der Dinge?

Abgesehen von der ausbleibenden HBV-spezifischen Immunreaktion konnten bislang keine offensichtlichen Anomalien im Immunsystem von Non-Respondern festgestellt werden. Insbesondere wurden normale Reaktionen auf viele andere Vakzine und Antigene bei HBV-Non-Respondern beobachtet, sodass nicht von einem generellen Immundefekt auszugehen ist. Es sind nur wenige molekulare Parameter bekannt, die zum Non-Responder-Status beitragen.
Basierend auf SNP-Typisierungen und Genome Wide Association Studies konnten verschiedene genetische Komponenten des angeborenen und des adaptiven Immunsystems mit dem Phänomen assoziiert werden. Trotzdem steht weder ein umfassendes Modell zur Erklärung des Impfversagens zur Verfügung, noch konnten bislang Biomarker zur Erkennung potentieller Non-Responder identifiziert werden. Demzufolge wurde bislang kein Impfschema etabliert, welches in einer erfolgreichen Impfung der Non-Responder resultieren würde. Dies stellt unter anderem eine große Herausforderung für das Pflegepersonal dar, da der enge und häufige Kontakt zu verschiedensten Patienten eine HBV-Impfung erforderlich macht.

Eine weitere Herausforderung ist die Tatsache, dass bislang nicht geklärt werden konnte, ob die relativ wenigen Patienten, die eine chronische Infektion entwickeln nachdem sie im Erwachsenenalter mit dem Erreger in Kontakt gekommen sind, ebenfalls Vakzine-Non-Responder sind. Generell kann die Vermehrung der Viren durch antivirale Behandlung gehemmt werden, das Virus kann jedoch aufgrund der Toleranz des Immunsystems nicht mehr eliminiert werden und die chronische Infektion bleibt bestehen.

Was sind die Projektziele?

Zurzeit wird eine HBV-Impfung Non-Responder-Kohorte zusammengestellt, welche die Grundlage zur Ursachenforschung des Impfversagens in einzelnen Individuen darstellen wird. Hierbei werden periphere Immunzellen zu verschiedenen Zeitpunkten nach HBV-Impfungen einer genauen Charakterisierung unterzogen und es wird eine Genomsequenzierung durchgeführt. Zudem sollen die Zytokinantworten nach in vitro-Stimulation von PBMCs von Respondern und Non-Respondern analysiert werden. Dadurch soll ein umfassendes Modell der HBV-Vakzinierung bei Non-Respondern etabliert und basierend darauf verbesserte Impfschemata und innovative Impfstrategien für Non-Responder entwickelt werden. Zu diesem Zweck sollen neue HBV-Vakzine in präklinischen Tests evaluiert werden. Neben der Identifikation von Genen, welche mit dem Impfversagen assoziiert sind, wird ein besseres Verständnis der Induktion einer protektiven Immunität gegen HBV angestrebt. Es stellt sich die Frage, ob sich eine chronische HBV-Infektion vor allem bei Non-Respondern entwickelt. Dabei könnte es sich um eine entscheidende Information handeln, um die Behandlungsmethoden von Patienten mit chronischer HBV-Infektion weiterzuentwickeln, und den Betroffenen und Ärzten eine neue Perspektive zu eröffnen.

Wie kommen wir da hin?

In Zusammenarbeit mit den Betriebsärzten der MHH bauen wir Kohorten auf, die aus Respondern und Non-Respondern auf die HBV-Impfung bestehen. Dies ist als Grundstein für die Analyse der molekularen Faktoren hinsichtlich des Impfversagens nach HBV-Vakzinierung anzusehen. Zurzeit erfolgen erste Immunomonitoring-Studien in HBV-Respondern und Non-Respondern. Zudem werden Genomsequenzierungen und HLA-Typisierungen durchgeführt, um die genetischen Charakteristika zu bestimmen, die mit Non-Respondern assoziiert werden.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt B9

Projekttitel: Impfversagen bei Hepatitis B Virus (HBV)-Vakzine und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bei HBV-Infektionen

Prof. Dr. Ulrich Kalinke

Projekte: A4, B9

 
  Institut für Experimentelle Infektionsforschung
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
  TWINCORE, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung
Feodor-Lynen-Str. 7
30625 Hannover
  +49 511 220027-112
  +49 511 220027-186
 
  Ulrich.Kalinke
@twincore.de
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Prof. Dr. Markus Cornberg

Projekte: B8, B9, B10

 
  Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
 
 
 
  Cornberg.Markus
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Immo Prinz

Projekte: B5, B8, B9

 
  Institut für Immunologie , Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-9739
  +49 511 532-9722
 
  Prinz.Immo
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Reinhold Förster

Projekte: B5, B9, C2

  Leiter
  Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-9721
  +49 511 532-9722
 
  Foerster.Reinhold
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Luka Cičin-Šain

Projekte: B6, B9

  Leiter
  Forschungsgruppe Immunalterung und chronische Infektionen, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschunge (HZI)
  Braunschweig
  +49 531 6181-4616
  +49 531 6181-4616
 
  Luka.Cicin-Sain
@helmholtz-hzi.de
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Publikationen des Projektes B9

Publikationen des Projektes B9