Welche neuen therapeutischen Möglichkeiten ergeben sich, wenn der Prozess des Aufbaus von Herpesviren bekannt ist?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

HSV1 (rot) in Nervenzellen (Tubulin in blau)

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Gesunde Menschen mit einem funktionierenden Immunsystem können Herpesviren in der Regel in Schach halten, während bei sehr jungen und älteren Personen sowie bei Patienten mit erhöhter Anfälligkeit – entweder aufgrund genetischer Faktoren oder in Folge einer Immunsuppression (z. B. nach Organtransplantation oder bei Patienten, die mit HIV / AIDS leben) primäre oder wiederkehrende Herpesvirus-Infektionen schwere Krankheiten auslösen können. Da Herpesviren weltweit verbreitet sind, ist die von ihnen verursachte Krankheitslast sowohl in Industrie- als auch in Entwicklungsländern hoch. Krankheiten reichen von stigmatisierenden Hautläsionen über unerträgliche Schmerzen bis hin zu lebensbedrohlicher Encephalitis und Krebs. Insbesondere das humane Cytomegalievirus (HCMV), die Herpes-Simplex-Viren (HSV-1 und HSV-2), das Varicella-Zoster-Virus (VZV) und das Kaposi Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) sind für die schwerwiegendsten, teilweise lebensbedrohlichen Komplikationen verantwortlich.

Wie ist der Stand der Dinge?

Zur Behandlung von Herpesvirus-Infektionen sind nur Medikamente zugelassen. Diese zielen hauptsächlich auf eine Replikationshemmung der viralen DNA-Genome ab und haben teilweise erhebliche Nebenwirkungen. Bei längerer Anwendung treten zudem resistente Virusstämme auf. Das kürzlich zugelassene Letermovir, welches das Terminase-Enzym von HCMV hemmt, erweitert zum ersten Mal das Spektrum an viralen Zielstrukturen für antivirale Medikamente. Es wurden jedoch bereits erste resistente HCMV-Mutanten beschrieben, weshalb die Möglichkeit von Kombinationstherapien, die gegen HIV und HCV überaus erfolgreich sind, auch für Herpesviren wünschenswert ist. Deshalb haben wir uns zum Ziel gesetzt, Protein-Protein-Interaktion zu identifizieren und zu charakterisieren, die für die Assemblierung infektiöser Virus-Partikel essentiell sind und daher als neuartige Ansatzpunkte für Medikamente dienen können. Diese Strategie wird den Weg für Kombinationstherapien mit reduzierter Nebenwirkung und einem viel geringeren Risiko für das Auftreten von arzneimittelresistenten Viren bei behandelten Patienten ebnen.

Was sind die Projektziele?

Das Hauptziel dieses Projekts ist die Charakterisierung von molekularen Mechanismen und von Protein-Protein-Interaktionen, die für die Herpesvirus-Assemblierung von entscheidender Bedeutung sind. Dies ist ein komplexer und stark regulierter Prozess, der das Zusammensetzen von Kapsiden und das Verpacken von Genomen im Zellkern, den Austritt aus dem Kern, die Tegumentierung im Zytoplasma und die Kapsidumhüllung an zytoplasmatischen Organellen umfasst. Jeder dieser Schritte beruht auf essentiellen, hochkonservierten Protein-Protein-Wechselwirkungen. Herpesvirus-Kapside werden im Zellkern gebildet, gefolgt von der Genomverpackung, die durch einen viralen Proteinkomplex (der „Terminase“) vermittelt wird. Schließlich verlassen die reifen Kapside den Zellkern unter Nutzung eines spezifischen viralen Proteinkomplex, der „Nuclear Egress Complex“ genannt wird. Interaktionen von Proteinen des inneren Teguments mit der Mikrotubuli-Transportmaschinerie der Wirtszelle erleichtern den Kapsidtransport zum Ort der endgültigen Verpackung in eine Lipidhülle. Wir werden unsere vielfältige Expertise in Herpesvirus-Zellbiologie, Proteinfunktionen und –strukturaufklärung nutzen, um entscheidende Protein-Protein-Interaktionen und deren Interaktionsflächen zu bestimmen, um damit Angriffspunkte für neue Medikamente gegen Herpesviren zu definieren.

Wie kommen wir da hin?

Wir werden uns auf die Aufklärung der molekularen Prinzipien konzentrieren, die der Herpesvirus-Assemblierung zugrunde liegen, sowie auf die Funktion von dabei beteiligten, evolutionär konservierten Proteinkomplexen, und dazu auf unser breites Fachwissen und unsere Expertise mit unterschiedlichen Techniken zurückgreifen (für bestimmte Aspekte in Zusammenarbeit mit Thomas Schulz und Abel Viejo Borbolla). Zusammen verfügen wir über fundierte Erfahrungen mit ausgefeilten Expressionsstrategien für rekombinante Proteine, modernster Strukturbiologie (einschließlich Röntgenkristallographie, Kryo-Elektronenmikroskopie und Elektronen¬kryo¬tomo¬graphie), Proteinbiochemie (z. B. markierungsfreie Interaktionsanalyse, Co-Immunpräzipitation, in-vitro-Kapsid-Assemblierung und -tegumentierung), Herpesvirusgenetik (BAC-Mutagenese), Immun-elektronen¬mikroskopie von infizierten Zellen und Gewebe, und Bildgebung von lebenden Zellen unter Verwendung von Viren mit fluoreszenzmarkierten Kapsiden und Tegument. Mit unserer umfassenden Expertise werden wir sowohl evolutionär konservierte Mechanismen als auch Schritte bei der Partikel-Assemblierung analysieren, die sich zwischen den einzelnen Herpesviren unterscheiden.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt D2

Projekttitel: Herpesvirus-Assemblierung

Prof. Dr. Kay Grünewald

Projekte: D1, D2

 
  Centre for Structural Systems Biology (CSSB)
  c/o Deutsches Elektronen-Synchrotron DESY
Notkestraße 85, Building 15
2607 Hamburg
  +49 40 8998-87700
 
 
  kay.gruenewald
@cssb-hamburg.de
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Prof. Dr. Thomas Krey

Projekte: B10, D1, D3

 
  Institut für Biochemie, Universität Lübeck
  Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck
  +49-451-3101-3102
  +49-451-3101-3104
 
  krey@biochem.uni-luebeck.de
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Prof. Dr. Martin Messerle

Projekte: D1, D2

 
  Cytomegalovirus (CMV) research group, Institut für Virologie
Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-4320
  +49 511 532-8736
 
  Messerle.Martin
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Beate Sodeik

Projekte: A4, D2, D3

 
  Institut für Virologie, Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-2846
 
 
  Sodeik.Beate
@mh-hannover.de
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Publikationen des Projektes D2

Hier finden Sie Publikationen zu unserer wissenschaftlichen Arbeit.

  1. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, Scheible R, Rusch S, Gasteiger LM, Grimbacher B, Mahlaoui N, Ehl S; ESID Registry Working Party and collaborators. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jul – Aug;7(6):1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. Epub 2019 Feb 15.
  2. Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, Goldacker S, Kindle G, Bulashevska A, Proietti M, Grimbacher B, Ehl S, Warnatz K. Clin Immunol. 2019 Jun;203:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.001. Epub 2019 Apr 17.
  3. Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:568. doi: 10.3389/fimmu.2019.00568. eCollection 2019. Erratum in: Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490.
  4. Corrigendum: Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490. doi: 10.3389/fimmu.2019.01490. eCollection 2019.
  5. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). El-Helou SM, Biegner AK, Bode S, Ehl SR, Heeg M, Maccari ME, Ritterbusch H, Speckmann C, Rusch S, Scheible R, Warnatz K, Atschekzei F, Beider R, Ernst D, Gerschmann S, Jablonka A, Mielke G, Schmidt RE, Schürmann G, Sogkas G, Baumann UH, Klemann C, Viemann D, von Bernuth H, Krüger R, Hanitsch LG, Scheibenbogen CM, Wittke K, Albert MH, Eichinger A, Hauck F, Klein C, Rack-Hoch A, Sollinger FM, Avila A, Borte M, Borte S, Fasshauer M, Hauenherm A, Kellner N, Müller AH, Ülzen A, Bader P, Bakhtiar S, Lee JY, Heß U, Schubert R, Wölke S, Zielen S, Ghosh S, Laws HJ, Neubert J, Oommen PT, Hönig M, Schulz A, Steinmann S, Schwarz K, Dückers G, Lamers B, Langemeyer V, Niehues T, Shai S, Graf D, Müglich C, Schmalzing MT, Schwaneck EC, Tony HP, Dirks J, Haase G, Liese JG, Morbach H, Foell D, Hellige A, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Mohr M, Geberzahn L, Hedrich CM, Müller C, Rösen-Wolff A, Roesler J, Zimmermann A, Behrends U, Rieber N, Schauer U, Handgretinger R, Holzer U, Henes J, Kanz L, Boesecke C, Rockstroh JK, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Dilloo D, Hülsmann B, Schönberger S, Schreiber S, Zeuner R, Ankermann T, von Bismarck P, Huppertz HI, Kaiser-Labusch P, Greil J, Jakoby D, Kulozik AE, Metzler M, Naumann-Bartsch N, Sobik B, Graf N, Heine S, Kobbe R, Lehmberg K, Müller I, Herrmann F, Horneff G, Klein A, Peitz J, Schmidt N, Bielack S, Groß-Wieltsch U, Classen CF, Klasen J, Deutz P, Kamitz D, Lassay L, Tenbrock K, Wagner N, Bernbeck B, Brummel B, Lara-Villacanas E, Münstermann E, Schneider DT, Tietsch N, Westkemper M, Weiß M, Kramm C, Kühnle I, Kullmann S, Girschick H, Specker C, Vinnemeier-Laubenthal E, Haenicke H, Schulz C, Schweigerer L, Müller TG, Stiefel M, Belohradsky BH, Soetedjo V, Kindle G, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1272. doi: 10.3389/fimmu.2019.01272. eCollection 2019.
  6.  The architecture of the IgG anti-carbohydrate repertoire in primary antibody deficiencies. Jandus P, Boligan KF, Smith DF, de Graauw E, Grimbacher B, Jandus C, Abdelhafez MM, Despont A, Bovin N, Simon D, Rieben R, Simon HU, Cummings RD, von Gunten S. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1941-1950. doi: 10.1182/blood.2019001705.
  7. Distinct molecular response patterns of activating STAT3 mutations associate with penetrance of lymphoproliferation and autoimmunity. Jägle S, Heeg M, Grün S, Rensing-Ehl A, Maccari ME, Klemann C, Jones N, Lehmberg K, Bettoni C, Warnatz K, Grimbacher B, Biebl A, Schauer U, Hague R, Neth O, Mauracher A, Pachlopnik Schmid J, Fabre A, Kostyuchenko L, Führer M, Lorenz MR, Schwarz K, Rohr J, Ehl S. Clin Immunol. 2019 Nov 23;210:108316. doi: 10.1016/j.clim.2019.108316.
  8. Late-Onset Antibody Deficiency Due to Monoallelic Alterations in NFKB1. Schröder C, Sogkas G, Fliegauf M, Dörk T, Liu D, Hanitsch LG, Steiner S, Scheibenbogen C, Jacobs R, Grimbacher B, Schmidt RE, Atschekzei F. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2618. doi: 10.3389/fimmu.2019.02618. eCollection 2019.
  9. Structural Noninfectious Manifestations of the Central Nervous System in Common Variable Immunodeficiency Disorders. van de Ven A, Mader I, Wolff D, Goldacker S, Fuhrer H, Rauer S, Grimbacher B, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Dec 16. pii: S2213-2198(19)31026-8. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.039.
  10. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Rivière JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Pérez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarström L, Dogu F, Haskologlu S, İkincioğulları AI, Bal SK, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AM4, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Stefanija MA, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppänen MR, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the European Society of Immunodeficiencies (ESID). J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec 27. pii: S0091-6749(19)32603-X. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896.

Publikationen des Projektes D2