Welche genetischen Faktoren führen zu schweren Krankheitsverläufen? Wie schafft es das Virus sich im Körper einzunisten und was führt zur Reaktivierung?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Mehrheit der Bevölkerung in den Industrienationen trägt das Varizella-Zoster-Virus (VZV), das in den Neuronen infizierter Individuen lebenslang in latenter Form persistiert. Die Reaktivierung von VZV verursacht in den meisten Fällen Gürtelrose, die sich durch schmerzhaften Ausschlag auszeichnet, auf den in 5-20% der Fälle eine post-herpetische Neuralgie (PHN) folgt. Für PHN sind Nervenschmerzen charakteristisch, die selbst nach Abklingen des Ausschlags und Ende nachweisbarer Virusreplikation mehrere Monate andauern können. PHN ist die zweithäufigste Form von Nervenschmerzen. Aufgrunddessen haben wir die Hypothese aufgestellt, dass VZV epigenetische Veränderungen in Schlüsselgenen zur Kontrolle von Schmerz verursacht, wodurch es zu langfristigen Veränderungen der Expressionsprofile dieser Gene kommt, selbst nach Ende der viralen Genexpression und Replikation von VZV. Eine weitere Komplikation von VZV ist die virale Enzephalitis (Hirnhautentzündung). Diese lebensbedrohliche Komplikation sowie PHN entwickeln sich in manchen Patienten, während die meisten infizierten Individuen erfolgreich die VZV-Infektion kontrollieren. Die Effekte von genetischen Polymorphismen im Wirtsgenom, die die Expression von Komponenten des Immunsystems beeinflussen, könnten für die beobachteten Unterschiede in der Suszeptibilität für VZV-Infektionen verantwortlich sein. Wir wollen daher die Relevanz von bekannten genetischen Polymorphismen für die Suszeptibilität für VZV-Infektionen untersuchen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Medikamente, um VZV-Infektionen zu behandeln, können bisher nur das aktiv replizierende Virus hemmen, ohne dabei das Reservoir von latentem Virus zu beeinflussen. Zwar existiert seit kurzem ein Impfstoff, der gegen Gürtelrose und PHN schützt, aber die Sicherheit und Effizienz konnte bisher noch nicht in allen Risikogruppen getestet werden und die Impfrate ist noch zu gering. Die Identifizierung von Polymorphismen, die mit schweren Verläufen von VZV-Infektionen zusammenhängen und Einfluss auf Latenz und Reaktivierung haben, können daher die Entwicklung neuer Medikamente zur Linderung schwerer VZV-Krankheitsbilder fördern.

Was sind die Projektziele?

Wir möchten folgende Fragen beantworten:

  • Welches sind die genetischen Faktoren im Virus und im Wirt, die die Suszeptibilität für VZV-Infektionen beeinflussen?

  • Welches sind die Mechanismen, die zur Etablierung von Latenz und Reaktivierung führen?

  • Können wir Biomarker identifizieren, die die klinischen Spätfolgen einer Reaktivierung vorhersagen?

Die Antworten auf diese Fragen wird es erlauben, neue therapeutische Ansätze für Patienten mit schweren VZV-induzierten Krankheitsbildern zu entwickeln.

Wie kommen wir da hin?

Wir sind ein Team von Forschern aus klinischen Bereichen sowie der Grundlagenforschung, was es uns erlaubt, unsere Expertise in Virologie, Pathogenese, Neurologie, Dermatologie und Epigenetik zu vereinen und auf die Fragestellungen dieses Projekts zu bündeln.

Wir werden unsere Fragestellungen von der Perspektive des Erregers als auch des Wirts beleuchten. VZV etabliert Latenz in Neuronen des sensorischen peripheren Nervensystems. Um Fragestellungen bezüglich der Etablierung von Latenz und Reaktivierung beantworten zu können, ist es notwendig, die entsprechenden Testsysteme zu entwickeln. Dass VZV außerdem ein hochgradig Wirt-spezifisches Virus ist, macht es notwendig menschliche Neuronen einzusetzen. Daher haben wir Protokolle zur Differenzierung induzierter, pluripotenter Stammzellen etabliert, um menschliche Neuronen zu produzieren und setzen diese zur Untersuchung der VZV-Latenz und Reaktivierung ein. Unsere bisherigen Untersuchungen zeigen, dass wir VZV-Genexpression unterdrücken und virale Genome in einen latenzähnlichen Zustanden zwingen können. Wir haben eine Zusammenarbeit mit Trine Mogensen (Aarhus University, Denmark) begonnen, um den Einfluss von genetischen Polymorphismen des Gens für die RNA Polymerase III auf VZV-Infektionen, -Latenz und -Reaktivierung in menschlichen Neuronen zu bestimmen.

Um die klinischen Fragestellungen zu bearbeiten, werden wir eine Kohorte von Patienten mit VZV-Reaktivierung rekrutieren, die wir beobachten und von denen wir Biopsie-Material sammeln werden, um damit Biomarker zu identifizieren. Vorläufige Daten zeigen, dass eine Analyse der Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit vorhersagen kann, ob eine Infektion des zentralen Nervensystems und die damit verbundenen Komplikationen wahrscheinlich ist.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt A3

Projekttitel: Identifizierung und Charakterisierung von prädisponierenden Faktoren für VZV Latenzentwicklung und klinischen Verlauf

Prof. Dr. Jochen Hühn

Projekte: A3, B1

CV & Contact

Prof. Dr. Thomas Werfel

Projekte: A3, A4, B5

CV & Contact

Prof. Dr. Martin Stangel

Projekte: A3, A4

CV & Contact

Prof. Dr. Abel Viejo-Borbolla

Projekte: A3, A4

CV & Contact

Publikationen des Projektes A3

Phosphatidylcholine PC ae C44:6 in cerebrospinal fluid is a sensitive biomarker for bacterial meningitis. de Araujo LS, Pessler K, Sühs KW, Novoselova N, Klawonn F, Kuhn M, Kaever V, Müller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M, Pessler F. J Transl Med. 2020 Jan 7;18(1):9. doi: 10.1186/s12967-019-02179-w.

Sühs KW*, Novoselova N*, Kuhn M, Seegers L, Kaever V, Müller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M*, Pessler F*. Kynurenine is a cerebrospinal fluid biomarker for bacterial and viral CNS infections. J Infect Dis 2019;220:127-138

Ratuszny D*, Sühs KW*, Novoselova N, Kuhn M, Kaever V, Skripuletz T, Pessler F*, Stangel M*. Identification of cerebrospinal fluid metabolites as biomarkers for enterovirus meningitis. Int J Mol Sci 2019;20:337

Möhn N, Luo Y, Skripuletz T, Schwenkenbecher P, Zerr I, Lange P, Stangel M. Tau-protein concentrations are not elevated in cerebrospinal fluid of patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. Fluids Barriers CNS (in press)

Baird NL, Zhu S, Pearce CM, Viejo-Borbolla A. Current in vitro models to study varicella zoster virus latency and reactivation. Viruses. 2019; 26: 11.

González-Motos V, Jürgens C, Ritter B, Kropp KA, Durán V, Larsen O, Binz A, Ouwendijk WJD, Rovis TL, Jonjic S, Verjans GMGM, Sodeik B, Krey T, Bauerfeind R, Schulz TF, Kaufer BB, Kalinke U, Proudfoot AEI, Rosenkilde MM, Viejo-Borbolla A. Varicella zoster virus glycoprotein C increases chemokine-mediated leukocyte migration. PLoS Pathog. 2017; 13(5): e1006346.

Publikationen des Projektes A3