Welche genetischen Faktoren führen zu schweren Krankheitsverläufen? Wie schafft es das Virus, sich im Körper einzunisten? Was führt zu seiner Reaktivierung?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Mit Varizella-Zoster-Virus infizierte menschliche Nervenzellen, die einen roten Fluoreszenzmarker exprimieren.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Die Mehrheit der Bevölkerung in den Industrienationen trägt das Varizella-Zoster-Virus (VZV) in sich, das in den Neuronen lebenslang in latenter Form persistiert. Die Reaktivierung von VZV verursacht in den meisten Fällen Gürtelrose, die sich durch schmerzhaften Ausschlag auszeichnet, auf den in 5-20% der Fälle eine post-herpetische Neuralgie (PHN) folgt. Für PHN sind Nervenschmerzen charakteristisch, die selbst nach Abklingen des Ausschlags und Ende nachweisbarer Virusreplikation mehrere Monate andauern können. PHN ist die zweithäufigste Form von Nervenschmerzen. Aufgrund dessen haben wir die Hypothese aufgestellt, dass VZV epigenetische Veränderungen in Schlüsselgenen zur Kontrolle von Schmerz verursacht, wodurch es zu langfristigen Veränderungen der Expressionsprofile dieser Gene kommt, selbst nach Ende der viralen Genexpression und Replikation von VZV. Eine weitere Komplikation von VZV ist die virale Enzephalitis (Hirnhautentzündung). Diese lebensbedrohliche Komplikation sowie PHN entwickeln sich in manchen Patientinnen und Patienten, während die meisten infizierten Individuen erfolgreich die VZV-Infektion kontrollieren. Die Effekte von genetischen Polymorphismen im Wirtsgenom, die die Expression von Komponenten des Immunsystems beeinflussen, könnten für die beobachteten Unterschiede in der Suszeptibilität für VZV-Infektionen verantwortlich sein. Wir wollen daher die Relevanz von bekannten genetischen Polymorphismen für die Suszeptibilität für VZV-Infektionen untersuchen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Medikamente, um VZV-Infektionen zu behandeln, können bisher nur das aktiv replizierende Virus hemmen, ohne dabei das Reservoir von latentem Virus zu beeinflussen. Zwar existiert seit kurzem ein Impfstoff, der gegen Gürtelrose und PHN schützt, aber die Sicherheit und Effizienz konnte bisher noch nicht in allen Risikogruppen getestet werden und die Impfrate ist noch zu gering. Die Identifizierung von Polymorphismen, die mit schweren Verläufen von VZV-Infektionen zusammenhängen und Einfluss auf Latenz und Reaktivierung haben, können daher die Entwicklung neuer Medikamente zur Linderung schwerer VZV-Krankheitsbilder fördern.

Symbolbild Impfung

Es gibt einen Impfstoff, der vor Gürtelrose schützt.

Was sind die Projektziele?

Wir möchten folgende Fragen beantworten:

  • Welches sind die genetischen Faktoren im Virus und im Wirt, die die Suszeptibilität für VZV-Infektionen beeinflussen?

  • Welches sind die Mechanismen, die zur Etablierung von Latenz und Reaktivierung führen?

  • Können wir Biomarker identifizieren, die die klinischen Spätfolgen einer Reaktivierung vorhersagen?

Die Antworten auf diese Fragen wird es erlauben, neue therapeutische Ansätze für Patientinnen und Patienten mit schweren VZV-induzierten Krankheitsbildern zu entwickeln.

Wie kommen wir da hin?

Wir sind ein Team von Forschenden aus klinischen Bereichen sowie der Grundlagenforschung, was es uns erlaubt, unsere Expertise in Virologie, Pathogenese, Neurologie, Dermatologie und Epigenetik zu vereinen und auf die Fragestellungen dieses Projekts zu bündeln.

Wir werden unsere Fragestellungen sowohl aus der Perspektive des Erregers als auch aus der des Wirts beleuchten. VZV etabliert Latenz in Neuronen des sensorischen peripheren Nervensystems. Um Fragen bezüglich der Etablierung von Latenz und Reaktivierung beantworten zu können, ist es notwendig, die entsprechenden Testsysteme zu entwickeln. VZV ist ein hochgradig Wirt-spezifisches Virus. Das macht es notwendig, menschliche Neuronen einzusetzen. Daher haben wir Protokolle zur Differenzierung induzierter, pluripotenter Stammzellen etabliert, um menschliche Neuronen zu produzieren. Diese setzen wir zur Untersuchung der VZV-Latenz und Reaktivierung ein. Unsere bisherigen Untersuchungen zeigen, dass wir VZV-Genexpression unterdrücken und virale Genome in einen latenzähnlichen Zustanden zwingen können. Wir arbeiten mit Trine Mogensen (Aarhus University, Denmark) zusammen, um den Einfluss von genetischen Polymorphismen des Gens für die RNA Polymerase III auf VZV-Infektionen, -Latenz und -Reaktivierung in menschlichen Neuronen zu bestimmen.

Um die klinischen Fragestellungen zu bearbeiten, rekrutieren wir eine Kohorte von Patientinnen und Patienten mit VZV-Reaktivierung rekrutieren, die wir beobachten und von denen wir Biopsie-Material sammeln , um damit Biomarker zu identifizieren. Vorläufige Daten zeigen, dass eine Analyse der Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit vorhersagen kann, ob eine Infektion des zentralen Nervensystems und die damit verbundenen Komplikationen wahrscheinlich ist. Darüber hinaus werden wir Daten der HSV-Kohorte nutzen. Die Proben der RESIST-Studie mit der Allgemeinbevölkerung Hannovers fungieren hier als Kontrolle.

Expression eines axonalen Markers in menschlichen Neuronen

Leitende Forscher des Projekts A3

Projekttitel: Identifizierung und Charakterisierung von prädisponierenden Faktoren für VZV Latenzentwicklung und klinischen Verlauf

Prof. Dr. Jochen Hühn

Projekte: A3, B1, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Prof. Dr. Thomas Werfel

Projekte: A3, A4, B5, RESIST-Kohorte

CV & Contact
Prof. Höglinger

Prof. Dr. Günter Höglinger

Projekte: A3, A4

CV & Contact

Prof. Dr. Abel Viejo-Borbolla

Projekte: A3, A4

CV & Contact

Publikationen des Projektes A3

Publikationen aus dem Jahr 2021
Elevated Free Phosphatidylcholine Levels in Cerebrospinal Fluid Distinguish Bacterial from Viral CNS Infections. Al-Mekhlafi A, Sühs KW, Schuchardt S, Kuhn M, Müller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Klawonn F, Stangel M, Pessler F.  Cells. 2021 May 6;10(5):1115. doi: 10.3390/cells10051115. PMID: 34066349; PMCID: PMC8148106.

Publikationen aus dem Jahr 2020

Phosphatidylcholine PC ae C44:6 in cerebrospinal fluid is a sensitive biomarker for bacterial meningitis. de Araujo LS, Pessler K, Sühs KW, Novoselova N, Klawonn F, Kuhn M, Kaever V, Müller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M, Pessler F. J Transl Med. 2020 Jan 7;18(1):9. doi: 10.1186/s12967-019-02179-w.

Publikationen aus dem Jahr 2019

Tau-protein concentrations are not elevated in cerebrospinal fluid of patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. Möhn N, Luo Y, Skripuletz T, Schwenkenbecher P, Zerr I, Lange P, Stangel M.  Fluids Barriers CNS. 2019 Sep 5;16(1):28. doi: 10.1186/s12987-019-0148-3. PMID: 31484537; PMCID: PMC6727366.

Kynurenine Is a Cerebrospinal Fluid Biomarker for Bacterial and Viral Central Nervous System Infections Sühs KW, Novoselova N, Kuhn M, Seegers L, Kaever V, Müller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M, Pessler F.  J Infect Dis. 2019 Jun 5;220(1):127-138. doi: 10.1093/infdis/jiz048. PMID: 30721966.

Current In Vitro Models to Study Varicella Zoster Virus Latency and Reactivation. Baird NL, Zhu S, Pearce CM, Viejo-Borbolla A. Viruses. 2019 Jan 26;11(2):103. doi: 10.3390/v11020103. PMID: 30691086; PMCID: PMC6409813.

Identification of Cerebrospinal Fluid Metabolites as Biomarkers for Enterovirus Meningitis. Ratuszny D, Sühs KW, Novoselova N, Kuhn M, Kaever V, Skripuletz T, Pessler F, Stangel M.  Int J Mol Sci. 2019 Jan 15;20(2):337. doi: 10.3390/ijms20020337. PMID: 30650575; PMCID: PMC6359617.

Severe Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) and Spontaneous Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) in an Immunocompetent Patient. Krey L, Raab P, Sherzay R, Berding G, Stoll M, Stangel M, Wegner F. Front Immunol 2019;10:1188

Publikationen des Projektes A3