Wie kann die genaue Charakterisierung von mikrobiellen Lebensgemeinschaften zur Entwicklung von neuen Strategien gegen Biofilm-assoziierte Infektionen führen?

Prof. McHardy | Prof. Häußler | Prof. Stiesch

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Bioﬁlme: Es mangelt an Behandlungsmöglichkeiten für Infektionen, die mit ihnen assoziiert sind.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Bakterien in Biofilmen sind in eine selbst produzierte extrazelluläre Matrix eingebettet und weisen eine erhöhte Resistenz gegen widrige Umweltbedingungen auf. Im menschlichen Körper sind Biofilmbakterien für persistente Infektionen verantwortlich und widerstehen effizient Antibiotikabehandlungen und der menschlichen Immunantwort. Sobald eine bakterielle Biofilminfektion etabliert ist, wird es sehr schwierig, sie zu beseitigen – selbst wenn keine genotypische Resistenz vorliegt. Biofilm-Infektionen betreffen Millionen von Menschen, und jedes Jahr stellen chronische Infektionen bei Patienten aufgrund der Biofilmbildung eine große finanzielle Belastung für die nationalen Gesundheitssysteme dar. Mit dem medizinischen Fortschritt wird immer mehr Fremdmaterial zur medizinischen Behandlung und Fremdkörperimplantate eingesetzt. Dabei sind Infektionen nach wie vor eine der größten Komplikationen. Außerdem gibt es Biofilm-Infektionen, die nicht mit Fremdkörpern in Verbindung gebracht werden, wie z.B. chronische Infektionen der Lunge von Mukoviszidose-Patienten und von Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Anhaltende Entzündungen und Veränderungen in der Struktur und Funktion des betroffenen Gewebes bestimmen bei diesen Patienten weitgehend die Morbidität und Mortalität.

Wir wollen Biomarker identifizieren, deren Vorhandensein mit der Resistenz des P. aeruginosa-Biofilms und genetischen / metabolischen Mustern korreliert ist und die den Wechsel zur Etablierung von krankheitserregenden Biofilmen auf Implantaten charakterisieren. Dies dient der Entwicklung eines Diagnosetools für Biofilmresistenz und Krankheitserregungs-Proﬁling und innovativen Behandlungsstrategien, die auf Biofilm-Resistenzmechanismen abzielen.

Biofilme mit Pseudomonas aeruginosa: Lebende Zellen (grün) und tote Zellen (rot). Quelle: TWINCORE / Jann Thöming

Wie ist der Stand der Dinge?

Obwohl chronische biofilmassoziierte Infektionen ausführlich untersucht wurden, gibt es viele offene Fragen und die allgemeine Widerstandsfähigkeit von biofilmgewachsenen Bakterien ist nur unvollständig verstanden. Der erfolgreiche Einsatz von Antibiotika zur Beseitigung biofilmbedingter Infektionen hängt von unserer Fähigkeit ab, mehrere Hauptprobleme zu überwinden. Für eine gezieltere Antibiofilmtherapie sind Kenntnisse über das biofilmspezifische Resistenzprofil einzelner Bakterienisolate unerlässlich. Ebenso benötigen wir Kenntnisse darüber, wann natürliche kolonisierende Bakteriengemeinschaften in krankmachende Biofilme übergehen, z.B. auf Implantaten. Darüber hinaus müssen neue Therapieoptionen entwickelt werden, um die zweite Einschränkung der derzeitigen Behandlung zu überwinden: die allgemeine Widerstandsfähigkeit der Biofilm-Populationen.

Was sind die Projektziele?

Wir wollen neue Strategien zur Bekämpfung chronischer biofilmassoziierter Infektionen entwickeln, indem wir detaillierte Informationen über die infizierenden Krankheitserreger mit komplexen phänotypischen und genotypischen Profilmethoden kombinieren. Indem wir die Mechanismen erforschen, die der Entwicklung der Biofilm-Resistenz zugrunde liegen, könnte sich die Art und Weise der Behandlung chronischer Infektionen verändern. Unser Ziel ist es, einen kritischen, unerfüllten medizinischen Bedarf zu decken und die notwendigen Voraussetzungen für die Entwicklung wirksamer individueller diagnostischer und therapeutischer Interventionsstrategien zur Kontrolle von biofilmassoziierten Infektionen zu schaffen.

Wie kommen wir da hin?

Unsere Forschungsgruppen verfügen über umfangreiche Expertise in der Analyse der Struktur, Zusammensetzung und mikrobiologischen Vielfalt medizinischer Biofilme. Sie haben Methoden wie DNA/RNA-Sequenzierung und maschinelle Lernmethoden angewandt, um die genomische und transkriptionelle Landschaft von infizierenden Krankheitserregern in vitro und ex vivo zu beschreiben. Im Rahmen von RESIST wollen wir die gewonnenen Erkenntnisse und Erfahrungen aus unserer Arbeit an bakteriellen Biofilmen transferieren und eine genombasierte Vorhersage bakterieller Phänotypen durch Integration komplexer OMICS-Daten etablieren, auch unter Verwendung von Machine Learning Klassifikatoren, phylogenomischem Clustering und Feature-Selection-Techniken.

Leitende Forscherinnen des Projekts C1

Projekttitel: Biofilm Profling

Prof. Dr. Alice McHardy

Projekt: B2, B10, C1

CV & Contact

Prof. Dr. Susanne Häußler

Projekte: C1, C2

CV & Contact

Prof. Dr. Meike Stiesch

Projekte: C1, C2

CV & Contact

Publikationen des Projektes C1

Hier finden Sie Publikationen zu unserer wissenschaftlichen Arbeit.

Parallel evolutionary paths to produce more than one Pseudomonas aeruginosa biofilm phenotype. Thöming JG, Tomasch J, Preusse M, Koska M, Grahl N, Pohl S, Willger SD, Kaever V, Müsken M, Häussler S. NPJ Biofilms Microbiomes. 2020 Jan 10;6:2. doi: 10.1038/s41522-019-0113-6.

Establishment of an induced memory response in Pseudomonas aeruginosa during infection of a eukaryotic host. Kordes A, Grahl N, Koska M, Preusse M, Arce-Rodriguez A, Abraham WR, Kaever V, Häussler S. ISME J. 2019 Aug;13(8):2018-2030. doi: 10.1038/s41396-019-0412-1.

Genetically diverse Pseudomonas aeruginosa populations display similar transcriptomic profiles in a cystic fibrosis explanted lung. Kordes A, Preusse M, Willger SD, Braubach P, Jonigk D, Haverich A, Warnecke G, Häussler S. Nat Commun. 2019 Jul 30;10(1):3397. doi: 10.1038/s41467-019-11414-3. PMID: 31363089

Organism-specific depletion of highly abundant RNA species from bacterial total RNA. Engelhardt F, Tomasch J, Häussler S. Access Microbiol. 2020 Sep 9;2(10):acmi000159. doi: 10.1099/acmi.0.000159. PMID: 33195973; PMCID: PMC7660241.

Host-induced spermidine production in motile Pseudomonas aeruginosa triggers phagocytic uptake. Felgner S, Preusse M, Beutling U, Stahnke S, Pawar V, Rohde M, Brönstrup M, Stradal T, Häussler S. Elife. 2020 Sep 22;9:e55744. doi: 10.7554/eLife.55744. PMID: 32960172; PMCID: PMC7538158.

Analysis of the organization and expression patterns of the convergent Pseudomonas aeruginosa lasR/rsaL gene pair uncovers mutual influence. Schinner S, Preusse M, Kesthely C, Häussler S. Mol Microbiol. 2020 Oct 19. doi: 10.1111/mmi.14628. Epub ahead of print. PMID: 33073409.

Evolution of Pseudomonas aeruginosa toward higher fitness under standard laboratory conditions. Grekov I, Thöming JG, Kordes A, Häussler S. ISME J. 2020 Dec 3. doi: 10.1038/s41396-020-00841-6. Epub ahead of print. PMID: 33273720.

Expression of the MexXY Aminoglycoside Efflux Pump and Presence of an Aminoglycoside-Modifying Enzyme in Clinical Pseudomonas aeruginosa Isolates Are Highly Correlated. Seupt A, Schniederjans M, Tomasch J, Häussler S. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Dec 16;65(1):e01166-20. doi: 10.1128/AAC.01166-20. PMID: 33046496.

Targeting bioenergetics is key to counteracting the drug-tolerant state of biofilm-grown bacteria. Donnert M, Elsheikh S, Arce-Rodriguez A, Pawar V, Braubach P, Jonigk D, Haverich A, Weiss S, Müsken M, Häussler S.PLoS Pathog. 2020 Dec 22;16(12):e1009126. doi: 10.1371/journal.ppat.1009126. Epub ahead of print. PMID: 33351859.

The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, Scheible R, Rusch S, Gasteiger LM, Grimbacher B, Mahlaoui N, Ehl S; ESID Registry Working Party and collaborators. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jul – Aug;7(6):1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. Epub 2019 Feb 15.

Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, Goldacker S, Kindle G, Bulashevska A, Proietti M, Grimbacher B, Ehl S, Warnatz K. Clin Immunol. 2019 Jun;203:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.001. Epub 2019 Apr 17.

Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:568. doi: 10.3389/fimmu.2019.00568. eCollection 2019. Erratum in: Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490.

Corrigendum: Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490. doi: 10.3389/fimmu.2019.01490. eCollection 2019.

The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). El-Helou SM, Biegner AK, Bode S, Ehl SR, Heeg M, Maccari ME, Ritterbusch H, Speckmann C, Rusch S, Scheible R, Warnatz K, Atschekzei F, Beider R, Ernst D, Gerschmann S, Jablonka A, Mielke G, Schmidt RE, Schürmann G, Sogkas G, Baumann UH, Klemann C, Viemann D, von Bernuth H, Krüger R, Hanitsch LG, Scheibenbogen CM, Wittke K, Albert MH, Eichinger A, Hauck F, Klein C, Rack-Hoch A, Sollinger FM, Avila A, Borte M, Borte S, Fasshauer M, Hauenherm A, Kellner N, Müller AH, Ülzen A, Bader P, Bakhtiar S, Lee JY, Heß U, Schubert R, Wölke S, Zielen S, Ghosh S, Laws HJ, Neubert J, Oommen PT, Hönig M, Schulz A, Steinmann S, Schwarz K, Dückers G, Lamers B, Langemeyer V, Niehues T, Shai S, Graf D, Müglich C, Schmalzing MT, Schwaneck EC, Tony HP, Dirks J, Haase G, Liese JG, Morbach H, Foell D, Hellige A, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Mohr M, Geberzahn L, Hedrich CM, Müller C, Rösen-Wolff A, Roesler J, Zimmermann A, Behrends U, Rieber N, Schauer U, Handgretinger R, Holzer U, Henes J, Kanz L, Boesecke C, Rockstroh JK, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Dilloo D, Hülsmann B, Schönberger S, Schreiber S, Zeuner R, Ankermann T, von Bismarck P, Huppertz HI, Kaiser-Labusch P, Greil J, Jakoby D, Kulozik AE, Metzler M, Naumann-Bartsch N, Sobik B, Graf N, Heine S, Kobbe R, Lehmberg K, Müller I, Herrmann F, Horneff G, Klein A, Peitz J, Schmidt N, Bielack S, Groß-Wieltsch U, Classen CF, Klasen J, Deutz P, Kamitz D, Lassay L, Tenbrock K, Wagner N, Bernbeck B, Brummel B, Lara-Villacanas E, Münstermann E, Schneider DT, Tietsch N, Westkemper M, Weiß M, Kramm C, Kühnle I, Kullmann S, Girschick H, Specker C, Vinnemeier-Laubenthal E, Haenicke H, Schulz C, Schweigerer L, Müller TG, Stiefel M, Belohradsky BH, Soetedjo V, Kindle G, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1272. doi: 10.3389/fimmu.2019.01272. eCollection 2019.

The architecture of the IgG anti-carbohydrate repertoire in primary antibody deficiencies. Jandus P, Boligan KF, Smith DF, de Graauw E, Grimbacher B, Jandus C, Abdelhafez MM, Despont A, Bovin N, Simon D, Rieben R, Simon HU, Cummings RD, von Gunten S. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1941-1950. doi: 10.1182/blood.2019001705.

Distinct molecular response patterns of activating STAT3 mutations associate with penetrance of lymphoproliferation and autoimmunity. Jägle S, Heeg M, Grün S, Rensing-Ehl A, Maccari ME, Klemann C, Jones N, Lehmberg K, Bettoni C, Warnatz K, Grimbacher B, Biebl A, Schauer U, Hague R, Neth O, Mauracher A, Pachlopnik Schmid J, Fabre A, Kostyuchenko L, Führer M, Lorenz MR, Schwarz K, Rohr J, Ehl S. Clin Immunol. 2019 Nov 23;210:108316. doi: 10.1016/j.clim.2019.108316.

Late-Onset Antibody Deficiency Due to Monoallelic Alterations in NFKB1. Schröder C, Sogkas G, Fliegauf M, Dörk T, Liu D, Hanitsch LG, Steiner S, Scheibenbogen C, Jacobs R, Grimbacher B, Schmidt RE, Atschekzei F. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2618. doi: 10.3389/fimmu.2019.02618. eCollection 2019.

Structural Noninfectious Manifestations of the Central Nervous System in Common Variable Immunodeficiency Disorders. van de Ven A, Mader I, Wolff D, Goldacker S, Fuhrer H, Rauer S, Grimbacher B, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Dec 16. pii: S2213-2198(19)31026-8. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.039.

Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Rivière JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Pérez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarström L, Dogu F, Haskologlu S, İkincioğulları AI, Bal SK, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AM4, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Stefanija MA, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppänen MR, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the European Society of Immunodeficiencies (ESID). J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec 27. pii: S0091-6749(19)32603-X. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896.