Wie beeinflussen Darmbakterien und Infektionen die Fitness von Immunzellen?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Das Projekt basiert auf der PRIMAL Kohorte. Mit ihr wird die Infektanfälligkeit von Frühgeborenen im ersten Lebensjahr nach der Gabe von Probiotika in den ersten Lebenswochen untersucht. Wir erforschen dabei die Reifung von T- Zellen und B-Zellen.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Infektionen sind eines der Hauptrisiken, die zur Morbidität und Mortalität von Frühgeborenen führen. Über die Immunzellreifung in Frühgeborenen und wie diese durch gesundheitsfördernde Faktoren, wie Probiotika positiv beeinflusst wird, ist nur wenig bekannt.

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Dorothee Viemann möchten wir verstehen, welchen Einfluss die Zugabe von Probiotika auf die Immunzellreifung bei Frühgeborenen hat. Dabei konzentrieren wir uns in diesem Projekt auf Immunzellen (γδ T-Zellen, αβ T-Zellen und B-Zellen), die einen Antigenrezeptor auf ihrer Oberfläche exprimieren. Einige dieser T-Zellen und B-Zellen sind zum Zeitpunkt der Geburt voll funktionsfähig, wobei die Mehrzahl sich einer postnatalen Reifung unterzieht. Wir vermuten, dass perinatale Faktoren und die Mikrobiota das Antigen-Rezeptor-Repertoire und die Funktionalität von T- und B-Zellen stark prägen und sich auf die Anfälligkeit des Patienten für Infektionskrankheiten auswirkt.

Dieses Projekt basiert auf der PRIMAL Kohorte. Prof. Viemann leitet und koordiniert diese Studie, die dazu dient, den Effekt von Probiotika in den ersten Lebenswochen auf die Infektanfälligkeit von Frühgeborenen im ersten Lebensjahr zu verstehen. Wir möchten die Reifung von T- Zellen und B-Zellen determinieren.

 

Wie ist der Stand der Dinge?

Unmittelbar nach der Geburt sind Umweltfaktoren wie die Mikrobiota, sowie auftretende Infektionen wichtig für die Reifung und Prägung des Immunsystems der Kinder. Allerdings ist weitgehend unklar, welche Faktoren die Entwicklung der γδ T-Zellen, αβ T-Zellen und B-Zellen beeinflussen und wie diese sich in Bezug auf ihre Funktionalität und ihr Antigen-Rezeptor-Repertoire nach der Geburt anpassen. Zudem ist über die Unterschiede des Immunsystems zwischen Frühgeborenen und Neugeborenen wenig bekannt.

Zur Abbildung: Antigen-Rezeptor-Repertoires unterscheiden sich in Neugeborenen und Erwachsenen. Die Treemaps zeigen die Verteilung einzelner T-Zell-Klone der gamma delta T-Zellen im peripheren Blut eines Neugeborenen und eines Erwachsenen. Jedes Quadrat repräsentiert die Häufigkeit eines individuellen T-Zellklons entsprechend der Quadratgröße. Wir möchten den Einfluss von intrinsischen Faktoren, Infektionen und der Mikrobiota auf die Reifung des Antigen-Rezeptor-Repertoires im ersten Lebensjahr entschlüsseln.

Was sind die Projektziele?

In diesem Projekt möchten wir verstehen, wie perinatale Faktoren und Probiotika die Funktionalität und das Antigen-Rezeptor-Repertoire von γδ-T-Zellen, αβ T-Zellen und B-Zellen, sowie deren Reifung in Frühgeborenen beeinflussen. Zudem haben wir das Ziel, Biomarker zu identifizieren, um die Anfälligkeit einzelner Patienten für Infektionskrankheiten vorherzusagen, um letztendlich aktuelle Therapiestrategien zu verbessern.

Wie kommen wir da hin?

Wir haben eine mRNA-basierte Hochdurchsatzanalysetechnologie und bioinformatische Methoden zur Analyse des T-Zell-Rezeptor-Repertoires bei Neugeborenen und Erwachsenen entwickelt (Ravens et al., 2017). Erste Daten definierter Patientenkohorten weisen auf eine postnatale, extrathymische Reifung des exprimierten Antigen-Rezeptor-Repertoires hin (Ravens et al., 2017; DiLorenzo et al., 2019). Zudem hinterlassen Virusinfektionen einen individuellen Fußabdruck im Antigen-Rezeptor- Repertoire (Ravens et al., 2017; Ravens et al., 2018). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Antigenrezeptoren als wertvolle Biomarker dienen könnten. Gleichzeitig könnten wir zeigen, dass sich bestimme T-Zellen im frühen human Thymus entwickeln und vermutlich direkt nach der Geburt in Abhängigkeit der Mikrobiota massiv expandieren (Ravens, Fichtner et al., 2020, Tan et al., 2021).

Insgesamt spiegeln diese Ergebnisse eine hohe Plastizität des frühkindlichen Immunsystems wieder und bieten neue Optionen für eine iatrogene Beeinflussung der angeborenen und adaptiven Immunität zur Förderung der Immunreife und -anpassung im frühen Leben von Neugeborenen mit hohem Risiko für infektions- und immunvermittelte Krankheiten. Im Rahmen von RESIST möchten wir gemeinsam verstehen, wie gesundheitsfördernde Faktoren, wie zum Beispiel Probiotika die funktionelle Reifung von T- und B-Zellen bei Frühgeborenen beeinflusst und wie sich das Antigen-Rezeptor-Repertoire in der frühen Kindheit adaptiert.

Die erhaltenen Sequenzierungslesungen werden an die V(D)J-Regionen der Antigenrezeptoren annotiert, um schließlich die Vielfalt der Antigenrezeptorrepertoires innerhalb definierter Proben zu analysieren und zu visualisieren.

Leitung des Projekts B3

Projekttitel: Einfluss des Mikrobioms auf die Entwicklung des Immunzellrezeptor-Repertoires frühgeborener Kinder

Prof. Dr. Sarina Ravens

Projekte: B3, B5

CV & VIDEO

Publikationen des Projektes B3

Publikationen des Jahres 2022

Evidence for an Adult-Like Type 1-Immunity Phenotype of Vδ1, Vδ2 and Vδ3 T Cells in Ghanaian Children With Repeated Exposure to Malaria. León-Lara X, Yang T, Fichtner AS, Bruni E, von Kaisenberg C, Eiz-Vesper B, Dodoo D, Adu B, Ravens S. Front Immunol. 2022 Feb 17;13:807765

Publikationen des Jahres 2021

Role of the gut microbiota in airway immunity and host defense against respiratory infections. Willers M, Viemann D. Biol Chem. 2021 Oct 4. doi: 10.1515/hsz-2021-0281. Epub ahead of print. PMID: 34599869.

A fetal wave of human type 3 effector γδ cells with restricted TCR diversity persists into adulthood. By Likai Tan, Alina Suzann Fichtner, Elena Bruni, Ivan Odak, Inga Sandrock, Anja Bubke, Alina Borchers, Christian Schultze-Florey, Christian Koenecke, Reinhold Förster, Michael Jarek, Constantin von Kaisenberg, Ansgar Schulz, Xiaojing Chu, Bowen Zhang, Yang Li, Ulf Panzer, Christian F. Krebs, Sarina Ravens, Immo Prinz. Science Immunology23 Apr 2021

Publikationen des Jahres 2020

TCR repertoire analysis reveals phosphoantigen-induced polyclonal proliferation of Vγ9Vδ2 T cells in neonates and adults. Fichtner AS, Bubke A, Rampoldi F, Wilharm A, Tan L, Steinbrück L, Schultze-Florey C, von Kaisenberg C, Prinz I, Herrmann T, Ravens S. Journal of Leukocyte Biology Volume 107, Issue 6 2020 Feb 17.

S100-Alarmins Are Essential Pilots of Postnatal Innate Immune Adaptation. Viemann D. Front Immunol. 2020 Apr 30;11:688. doi: 10.3389/fimmu.2020.00688. PMID: 32425933; PMCID: PMC7203218.

S100A8 and S100A9 Are Important for Postnatal Development of Gut Microbiota and Immune System in Mice and Infants. Willers M, Ulas T, Völlger L, Vogl T, Heinemann AS, Pirr S, Pagel J, Fehlhaber B, Halle O, Schöning J, Schreek S, Löber U, Essex M, Hombach P, Graspeuntner S, Basic M, Bleich A, Cloppenborg-Schmidt K, Künzel S, Jonigk D, Rupp J, Hansen G, Förster R, Baines JF, Härtel C, Schultze JL, Forslund SK, Roth J, Viemann D. Gastroenterology. 2020 Dec;159(6):2130-2145.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.019. Epub 2020 Aug 15. PMID: 32805279.

Host Factors of Favorable Intestinal Microbial Colonization. Pirr S, Viemann D. Front Immunol. 2020 Oct 7;11:584288. doi: 10.3389/fimmu.2020.584288. PMID: 33117398; PMCID: PMC7576995.

Publikationen des Projektes B3