Welche genetischen Veränderungen prädisponieren Menschen für Infektionen?

Prof. Proietti

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Diagramm der immunogenetischen Plattform Gemma

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Wir wollen verstehen, warum das Immunsystem mancher Menschen nicht in der Lage ist, Infektionen zu bekämpfen oder Entzündungen zu kontrollieren, wie es bei den meisten Menschen der Fall ist. Wir sind besonders daran interessiert, zu verstehen, wie genetische Faktoren diese Variabilität erklären könnten.

Für unsere Forschungsarbeiten nutzen wir die immunogenetische Plattform Gemma – eine Datenbank, in der Ressourcen und Forschungsdaten gespeichert werden. Mit ihr können zum Beispiel genetische Forschungsberichte automatisch erstellt sowie klinische Metadaten harmonisiert und beschleunigt erfasst werden.

Wie ist der Stand der Dinge?

Bei einem Verdacht auf eine angeborene Immunstörung kommt es oft zu einer negativen oder einer zweideutigen genetischen Diagnose und eindeutige krankheitsverursachende Mutationen können nicht nachgewiesen werden. Wir gehen davon aus, dass dies sowohl an den technischen Beschränkungen der derzeitigen Sequenzierungsplattformen liegt als auch an fehlendem Wissen.

Die Abbildung verdeutlicht das Verhältnis zwischen der Anzahl der Personen, die eine klinische Diagnose bekommen, zu der Anzahl der Personen, bei denen eine genetische Diagnose möglich ist.

Beispiel für genetische Daten, die von Gemma abgefragt wurden

Was sind die Projektziele?

Wir wollen genetische Veränderungen identifizieren, die Menschen für Infektionen und immunvermittelte Krankheiten prädisponieren. Das langfristige Ziel ist es, dass alle Patientinnen und Patienten mit einer angeborenen Immunschwäche auf der ganzen Welt die gleichen Chancen auf eine genetische Diagnose.

Wie kommen wir da hin?

Die genetische Architektur komplexer menschlicher Krankheiten, zu denen angeborene Immunschwächen gehören, wird wahrscheinlich durch mehrere Komponenten beeinflusst. Darunter sind häufige und seltene genetische Varianten, strukturelle Varianten und Wechselwirkungen zwischen Genen und Genen sowie zwischen Gen und Umwelt. Infolgedessen müssen wir einerseits die Liste möglicher Kandidatinnen und Kandidaten erweitern, während wir andererseits unsere Annahmen über monogene oder oligogene Kausalität in vielen Situationen revidieren müssen.

Um die Technologie (z. B. die optische Genomkartierung) und das Wissen (die klinische, genetische und molekulare Expertise sowie die Daten) im Zusammenhang mit angeborenen Immunstörungen zu verbessern, richten wir derzeit eine gemeinsame „Freiburg-Hannover ImmunoGenetics Research Unit“ (FH-IGRU) ein. In dieser bündeln wir die Fachkenntnisse und Ressourcen des Instituts für Humangenetik sowie der Klinik für Rheumatologie und Immunologie der MHH mit denen der Genetik- und Genomikeinheit des CCI / IFI an der Uniklinik Freiburg.

Um die große Menge an genetischen Daten effizient analysieren zu können, haben wir die Gemma-Datenbank entwickelt. Darüber hinaus wurde eine Teilmenge der öffentlich zugänglichen Daten in einem Satellitenprojekt (www.GeniaDB.net) im Internet zur Verfügung gestellt. Im Gegensatz zu anderen Datenbanken, die sich hauptsächlich aus computergestützten und verknüpften Informationen zusammensetzen, wird GeniaDB sicherstellen, dass synthetisierte und sich entwickelnde Informationen aufgenommen werden – klinische und genetische Paradigmen und Fallstricke sowie neue Konzepte und Überlegungen, die für jede Patientensituation, jedes Gen und jede Erkrankung spezifisch sind. GenIA wird auch ein praktisches Hilfsmittel für Leistungserbringer sein, das ihnen hilft, ihre genetischen und funktionellen Teststrategien, die Interpretation von Gentestergebnissen und/oder die Patientenberatung zu verbessern.

Homepage der webbasierten Plattform GenIA

Leiter des Projekts A5

Projekttitel: Genetik der Immundysregulation

Prof. Dr. Michele Proietti

Project: A5

CV & Contact

Publikationen des Projektes A5

Publikationen 2024

OTULIN-related conditions: Report of a new case and review of the literature using GenIA. Caballero-Oteyza A, Crisponi L, Peng XP, Wang H, Mrovecova P, Olla S, Siguri C, Marnissi F, Jouhadi Z, Aksentijevich I, Grimbacher B, Proietti Clin Immunol. 2024 Jun 22;265:110292. Epub ahead of print.

37 Oral microbiome’s impact on mucositis and locoregional tumor control in HNSCC patients undergoing radiotherapy. A Rühle, EBM Ordonez, M Krausz, AR Thomsen, D Schnell, T Sprave, …Radiotherapy and Oncology 192, S75-S77

GenIA, the Genetic Immunology Advisor database for inborn errors of immunity A Caballero-Oteyza, L Crisponi, XP Peng, K Yauy, S Volpi, S Giardino, …Journal of Allergy and Clinical Immunology 153 (3), 831-843

Diagnostic evaluation of paediatric autoimmune lymphoproliferative immunodeficiencies (ALPID): a prospective cohort study. Hägele P, Staus P, Scheible R, Uhlmann A, Heeg M, Klemann C, Maccari ME, Ritterbusch H, Armstrong M, Cutcutache I, Elliott KS, von Bernuth H, Leahy TR, Leyh J, Holzinger D, Lehmberg K, Svec P, Masjosthusmann K, Hambleton S, Jakob M, Sparber-Sauer M, Kager L, Puzik A, Wolkewitz M, Lorenz MR, Schwarz K, Speckmann C, Rensing-Ehl A, Ehl S; ALPID study group. Lancet Haematol. 2024 Feb;11(2):e114-e126. Erratum in: Lancet Haematol. 2024 Apr;11(4):e248.

A 14-Day Double-Blind, Randomized, Controlled Crossover Intervention Study with Anti-Bacterial Benzyl Isothiocyanate from Nasturtium (Tropaeolum majus) on Human Gut Microbiome and Host Defense. Pfäffle SP, Herz C, Brombacher E, Proietti M, Gigl M, Hofstetter CK, Mittermeier-Kleßinger VK, Claßen S, Tran HTT, Dawid C, Kreutz C, Günther S, Lamy E. Nutrients. 2024 Jan 26;16(3):373.

Lipocalin-2 expression identifies an intestinal regulatory neutrophil population during acute graft-versus-host disease. Czech M, Schneider S, Peltokangas N, El Khawanky N, Ghimire S, Andrieux G, Hülsdünker J, Krausz M, Proietti M, Braun LM, Rückert T, Langenbach M, Schmidt D, Martin I, Wenger V, de Vega E, Haring E, Pourjam M, Pfeifer D, Schmitt-Graeff A, Grimbacher B, Aumann K, Kircher B, Tilg H, Raffatellu M, Thiele Orberg E, Häcker G, Duyster J, Köhler N, Holler E, Nachbaur D, Boerries M, Gerner RR, Grün D, Zeiser R. Sci Transl Med. 2024 Feb 21;16(735):eadi1501. Epub 2024 Feb 21.

A Novel Transmembrane CXCR4 Variant That Expands the WHIM Genotype-Phenotype Paradigm. Zmajkovicova K, Pawar S, Sharapova SO, Geier CB, Wiest I, Nguyen C, Monticelli H, Maier-Munsa S, Chen K, Sleasman JW, Aleshkevich S, Polyakova E, Sakovich I, Warnatz K, Grimbacher B, Proietti M, Sondheimer N, Ujhazi B, Gordon S, Ellison M, Yilmaz M, Walter JE, Badarau A, Taveras AG, Neff JL, Bledsoe JR, Tarrant TK. Blood Adv. 2024 May 20:bloodadvances.2023011875. Epub ahead of print.

ADA2 is a lysosomal deoxyadenosine deaminase acting on DNA involved in regulating TLR9-mediated immune sensing of DNAO. K. Greiner-Tollersrud, M. Krausz, V. Boehler, A. Polyzou, M. Seidl, A. Spahiu, et al.

Publikationen 2023

Clinical, immunological and molecular findings of 8 patients with typical and atypical severe combined immunodeficiency: identification of 7 novel mutations by whole exome sequencing. Alizadeh Z, Fazlollahi MR, Mazinani M, Badalzadeh M, Heydarlou H, Carapito R, Molitor A, de Oteyza ACG, Proietti M, Bavani MS, Shariat M, Fallahpour M, Movahedi M, Moradi L, Grimbacher B, Bahram S, Pourpak Z. Genes Immun. 2023 Aug;24(4):207-214. Epub 2023 Jul 29.

Fecal Immunoglobulin Levels as a Modifier of the Gut Microbiome in Patients with Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol. Nöltner C, Bulashevska A, Hübscher K, Haberstroh H, Grimbacher B, Proietti M. 2023 Aug;43(6):1208-1220. Epub 2023 Mar 24.

ARPC5 deficiency leads to severe early-onset systemic inflammation and mortality. Sindram E, Caballero-Oteyza A, Kogata N, Chor Mei Huang S, Alizadeh Z, Gámez-Díaz L, Fazlollhi MR, Peng X, Grimbacher B, Way M, Proietti M. Dis Model Mech. 2023 Jul 1;16(7):dmm050145. Epub 2023 Jul 20.

Interferon-Driven Immune Dysregulation in Common Variable Immunodeficiency-Associated Villous Atrophy and Norovirus Infection. Strohmeier V, Andrieux G, Unger S, Pascual-Reguant A, Klocperk A, Seidl M, Marques OC, Eckert M, Gräwe K, Shabani M, von Spee-Mayer C, Friedmann D, Harder I, Gutenberger S, Keller B, Proietti M, Bulashevska A, Grimbacher B, Provaznik J, Benes V, Goldacker S, Schell C, Hauser AE, Boerries M, Hasselblatt P, Warnatz K. J Clin Immunol. 2023 Feb;43(2):371-390. Epub 2022 Oct 25.

Telomere biology disorders may manifest as common variable immunodeficiency (CVID). Rolles B, Caballero-Oteyza A, Proietti M, Goldacker S, Warnatz K, Camacho-Ordonez N, Prader S, Schmid JP, Vieri M, Isfort S, Meyer R, Kirschner M, Brümmendorf TH, Beier F, Grimbacher B. Clin Immunol. 2023 Dec;257:109837. Epub 2023 Nov 8.

Makrozytäre Anämie und Polychondritis: VEXAS-Syndrom [Macrocytic anemia and polychondritis: VEXAS syndrome]. Zeisbrich M, Schindler V, Krausz M, Proietti M, Mrovecova P, Voll RE, Glaser C, Röther F, Warnatz K, Venhoff N. Z Rheumatol. 2024 Apr;83(3):229-233. German. Epub 2023 Feb 3.

CVID-Associated B Cell Activating Factor Receptor Variants Change Receptor Oligomerization, Ligand Binding, and Signaling Responses. Block V, Sevdali E, Recher M, Abolhassani H, Hammarstrom L, Smulski CR, Baronio M, Plebani A, Proietti M, Speletas M, Warnatz K, Voll RE, Lougaris V, Schneider P, Eibel H. J Clin Immunol. 2023 Feb;43(2): 391-405. Epub 2022 Oct 29.

Publikationen 2022

Copy Number Analysis in a Large Cohort Suggestive of Inborn Errors of Immunity Indicates a Wide Spectrum of Relevant Chromosomal Losses and Gains. Wan R, Schieck M, Caballero-Oteyza A, Hofmann W, Cochino AV, Shcherbina A, Sherkat R, Wache-Mainier C, Fernandez A, Sultan M, Illig T, Grimbacher B, Proietti M, Steinemann D. J Clin Immunol. 2022 Jul;42(5):1083-1092. Epub 2022 Apr 29.

Clinical, Immunological and Molecular Findings of Patients with Severe Combined Immunodeficiency: Introducing of 7 Novel Mutations in 7 Genes. Z Alizadeh, MR Fazlollahi, M Mazinani, M Badalzadeh, H Heydarlou, …

Multi-omics analysis of naïve B cells of patients harboring the C104R mutation in TACI. Ramirez N, Posadas-Cantera S, Langer N, de Oteyza ACG, Proietti M, Keller B, Zhao F, Gernedl V, Pecoraro M, Eibel H, Warnatz K, Ballestar E, Geiger R, Bossen C, Grimbacher B. Front Immunol. 2022 Aug 16;13:938240.

Evaluation of Laboratory and Sonographic Parameters for Detection of Portal Hypertension in Patients with Common Variable Immunodeficiency. Globig AM, Strohmeier V, Surabattula R, Leeming DJ, Karsdal MA, Heeg M, Kindle G, Goldacker S, von Spee-Mayer C, Proietti M, Bausch B, Bettinger D, Schultheiß M, Thimme R, Schuppan D, Warnatz K. J Clin Immunol. 2022 Nov;42(8):1626-1637. Epub 2022 Jul 11.

Author Correction: Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice. Wang L, Aschenbrenner D, Zeng Z, Cao X, Mayr D, Mehta M, Capitani M, Warner N, Pan J, Wang L, Li Q, Zuo T, Cohen-Kedar S, Lu J, Ardy RC, Mulder DJ, Dissanayake D, Peng K, Huang Z, Li X, Wang Y, Wang X, Li S, Bullers S, Gammage AN, Warnatz K, Schiefer AI, Krivan G, Goda V, Kahr WHA, Lemaire M; Genomics England Research Consortium; Lu CY, Siddiqui I, Surette MG, Kotlarz D, Engelhardt KR, Griffin HR, Rottapel R, Decaluwe H, Laxer RM, Proietti M, Hambleton S, Elcombe S, Guo CH, Grimbacher B, Dotan I, Ng SC, Freeman SA, Snapper SB, Klein C, Boztug K, Huang Y, Li D, Uhlig HH, Muise AM. Nat Genet. 2022 Feb;54(2):213. Erratum for: Nat Genet. 2021 Apr;53(4): 500-510.

Therapeutic targeting of endoplasmic reticulum stress in acute graft-versus-host disease. Haring E, Andrieux G, Uhl FM, Krausz M, Proietti M, Sauer B, Esser PR, Martin SF, Pfeifer D, Schmitt-Graeff A, Duyster J, Köhler N, Grimbacher B, Boerries M, Aumann K, Zeiser R, Apostolova P. Haematologica. 2022 Jul 1;107(7):1538-1554.

Publikationen 2021

Multiple Immunostainings with Different Epitope Retrievals-The FOLGAS Protocol. von Schoenfeld A, Bronsert P, Poc M, Fuller A, Filby A, Kraft S, Kurowski K, Sörensen K, Huber J, Pfeiffer J, Proietti M, Stehl V, Werner M, Seidl M. Int J Mol Sci. 2021 Dec 25;23(1):223.

Establishing the Molecular Diagnoses in a Cohort of 291 Patients With Predominantly Antibody Deficiency by Targeted Next-Generation Sequencing: Experience From a Monocentric Study. Rojas-Restrepo J, Caballero-Oteyza A, Huebscher K, Haberstroh H, Fliegauf M, Keller B, Kobbe R, Warnatz K, Ehl S, Proietti M *, Grimbacher B *. Front Immunol. 2021 Dec 17;12:786516.

Genetic Analysis of a Cohort of 275 Patients with Hyper-IgE Syndromes and/or Chronic Mucocutaneous Candidiasis. Frede N, Rojas-Restrepo J, Caballero Garcia de Oteyza A, Buchta M, Hübscher K, Gámez-Díaz L, Proietti M, Saghafi S, Chavoshzadeh Z, Soler-Palacin P, Galal N, Adeli M, Aldave-Becerra JC, Al-Ddafari MS, Ardenyz Ö, Atkinson TP, Kut FB, Çelmeli F, Rees H, Kilic SS, Kirovski I, Klein C, Kobbe R, Korganow AS, Lilic D, Lunt P, Makwana N, Metin A, Özgür TT, Karakas AA, Seneviratne S, Sherkat R, Sousa AB, Unal E, Patiroglu T, Wahn V, von Bernuth H, Whiteford M, Doffinger R, Jouhadi Z, Grimbacher B. J Clin Immunol. 2021 Nov;41(8):1804-1838.

Altered Spectrum of Lymphoid Neoplasms in a Single-Center Cohort of Common Variable Immunodeficiency with Immune Dysregulation. Wehr C, Houet L, Unger S, Kindle G, Goldacker S, Grimbacher B, Caballero Garcia de Oteyza A, Marks R, Pfeifer D, Nieters A, Proietti M, Warnatz K, Schmitt-Graeff A. J Clin Immunol. 2021 Aug;41(6):1250-1265. Epub 2021 Apr 19.

Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice. Wang L, Aschenbrenner D, Zeng Z, Cao X, Mayr D, Mehta M, Capitani M, Warner N, Pan J, Wang L, Li Q, Zuo T, Cohen-Kedar S, Lu J, Ardy RC, Mulder DJ,
Dissanayake D, Peng K, Huang Z, Li X, Wang Y, Wang X, Li S, Bullers S, Gammage AN, Warnatz K, Schiefer AI, Krivan G, Goda V, Kahr WHA, Lemaire M; Genomics England Research Consortium, Lu CY, Siddiqui I, Surette MG, Kotlarz D, Engelhardt KR, Griffin HR, Rottapel R, Decaluwe H, Laxer RM, Proietti M,
Hambleton S, Elcombe S, Guo CH, Grimbacher B, Dotan I, Ng SC, Freeman SA, Snapper SB, Klein C, Boztug K, Huang Y, Li D, Uhlig HH, Muise AM. Nat Genet. 2021 Apr;53(4):500-510. Epub 2021 Mar 29. Erratum in: Nat Genet. 2022 Feb;54(2):213.

Agammaglobulinemia with normal B-cell numbers in a patient lacking Bob1. J Allergy Clin Immunol. 2021 May;147(5):1977-1980. Kury P, Staniek J, Wegehaupt O, Janowska I, Eckenweiler M, Korinthenberg R, Japaridze N, Pendziwiat M, Helbig I, Verhoeyen E, Jung J, Garcia de Oteyza AC, Proietti M, Phirtskhalaishvili T, Rtskhiladze I, Nielsen PJ, Ehl S, Speckmann C, Rizzi M. Epub 2021 Feb 9.

Bile acids regulate intestinal antigen presentation and reduce graft-versus-host disease without impairing the graft-versus-leukemia effect. Haring E, Uhl FM, Andrieux G, Proietti M, Bulashevska A, Sauer B, Braun LM, de Vega Gomez E, Esser PR, Martin SF, Pfeifer D, Follo M, Schmitt-Graeff A, Buescher J, Duyster J, Grimbacher B, Boerries M, Pearce EL, Zeiser R, Apostolova P. Haematologica. 2021 Aug 1;106(8):2131-2146.