Können Darmbakterien rheumatologische Erkrankungen auslösen?

Prof. McHardy  |  Prof. Strowig  |  Prof. Witte

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Spondyloarthritiden (SpA) sind eine Gruppe von häufigen chronisch-rheumatologischen Erkrankungen, die im jungen Erwachsenenalter beginnen und zu Beeinträchtigungen der Patienten führen. Die derzeit verfügbaren Therapien sind nicht effizient genug, um den Verlauf der fortschreitenden Behinderung der Patienten aufzuhalten. Es gibt Hinweise, dass das Mikrobiom des Darms an der Auslösung der Erkrankung beteiligt ist. Die Klärung der Rolle von Infektionen und der Zusammensetzung des Mikrobioms in der Pathogenese der SpA und der Subform reaktive Arthritis könnte einen Weg für die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte mit besserer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen eröffnen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Es wurde im Hinblick auf einen potenziellen Pathomechanismus, der die mikrobielle Besiedlung mit Autoimmunität und Auslösung der SpA verbindet, gezeigt, dass Antikörper gegen Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae und Yersinia enterocolitica mit HLA-B27, dem dominanten genetischen Risikofaktor der SpA, kreuzreagieren. Antikörper gegen Klebsiella sind zytotoxisch für Zellen, die HLA-B27 exprimieren. Es ist noch unklar, ob ähnliche Autoantikörper durch andere Mikrobiota induziert werden, und falls ja, unter welchen Bedingungen.

Was sind die Projektziele?

Wir wollen Veränderungen im Mikrobiom des Darms identifizieren, die an der Auslösung der Spondyloarthritis beteiligt sind. Insbesondere möchten wir dynamische Veränderungen des Mikrobioms im zeitlichen Verlauf der SpA und unter den verschiedenen Therapien untersuchen. Wir möchten zudem Antikörper identifizieren, die mit schlechter Prognose der SpA assoziiert sind. Darüber hinaus ist es unser Ziel, Teile des Mikrobioms und deren Zielantigene zu identifizieren, die vom Immunsystem der Patienten attackiert werden. Im Interesse steht auch, die Kreuzreaktivität zwischen den Antikörpern gegen mikrobielle Antigene und gegen Autoantigene zu bestimmen. Wir wollen auch Interventionsstrategien entwickeln, um die Chronifizierung der SpA und dessen Subtyp reaktive Arthritis zu verhindern.

Wie kommen wir da hin?

Im Projekt RHEUMA-VOR rekrutieren wir in ganz Niedersachsen eine große Anzahl an Patienten mit neu aufgetretener SpA bzw. Kontrollerkrankungen. Dabei werden Stuhl-, Serum- und DNA-Proben sowie PBMC gewonnen, sofern eine Gelenkpunktion klinisch indiziert ist, auch Synoviaflüssigkeit (SF) und Zellen aus der SF. Ferner werden Krankheits-bezogene Daten und Ernährungsgewohnheiten erhoben. Die Patienten aus dieser Inzeptionskohorte werden über 2 Jahre nachbetreut und Daten zum Therapieansprechen, zur Krankheitsaktivität und zur Krankheitsprogression werden gespeichert.

Leitung des Projekts B2

Projekttitel im DFG-Antrag: The microbiome – a trigger in arthritis? Linking alterations in microbiota composition to autoantibody development.

Prof. Dr. Alice McHardy

Projekt: B2, B10, C1

CV & Contact

Prof. Dr. Till Strowig

Projekte: B1, B2, RESIST-Kohorte

CV & Contact

Prof. Dr. Torsten Witte

Projekt: A2, B2

CV & Contact

Publikationen des Projektes B2

Hier finden Sie Publikationen zu unserer wissenschaftlichen Arbeit.

  1. An Integrated Metagenome Catalog Reveals New Insights into the Murine Gut Microbiome. Lesker TR, Durairaj AC, Gálvez EJC, Lagkouvardos I, Baines JF, Clavel T, Sczyrba A, McHardy AC, Strowig T.  Cell Rep. 2020 Mar 3;30(9):2909-2922.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.036. PMID: 32130896; PMCID: PMC7059117.
  2. The Role of Ames Dwarfism and Calorie Restriction on Gut Microbiota. Wiesenborn DS, Gálvez EJC, Spinel L, Victoria B, Allen B, Schneider A, Gesing A, Al-Regaiey KA, Strowig T, Schäfer KH, Masternak MM. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020 Jun 18;75(7):e1-e8. doi: 10.1093/gerona/glz236. PMID: 31665244; PMCID: PMC7302176.
  3. Clinical, Radiological, and Laboratory Features of Spinal Cord Involvement in Primary Sjögren’s Syndrome. Butryn M, Neumann J, Rolfes L, Bartels C, Wattjes MP, Mahmoudi N, Seeliger T, Konen FF, Thiele T, Witte T, Meuth SG, Skripuletz T, Pawlitzki M. J Clin Med. 2020 May 14;9(5):1482. doi: 10.3390/jcm9051482. PMID: 32423153; PMCID: PMC7290729.
  4. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, Scheible R, Rusch S, Gasteiger LM, Grimbacher B, Mahlaoui N, Ehl S; ESID Registry Working Party and collaborators. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jul – Aug;7(6):1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. Epub 2019 Feb 15.
  5. Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, Goldacker S, Kindle G, Bulashevska A, Proietti M, Grimbacher B, Ehl S, Warnatz K. Clin Immunol. 2019 Jun;203:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.001. Epub 2019 Apr 17.
  6. Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:568. doi: 10.3389/fimmu.2019.00568. eCollection 2019. Erratum in: Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490.
  7. Corrigendum: Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490. doi: 10.3389/fimmu.2019.01490. eCollection 2019.
  8. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). El-Helou SM, Biegner AK, Bode S, Ehl SR, Heeg M, Maccari ME, Ritterbusch H, Speckmann C, Rusch S, Scheible R, Warnatz K, Atschekzei F, Beider R, Ernst D, Gerschmann S, Jablonka A, Mielke G, Schmidt RE, Schürmann G, Sogkas G, Baumann UH, Klemann C, Viemann D, von Bernuth H, Krüger R, Hanitsch LG, Scheibenbogen CM, Wittke K, Albert MH, Eichinger A, Hauck F, Klein C, Rack-Hoch A, Sollinger FM, Avila A, Borte M, Borte S, Fasshauer M, Hauenherm A, Kellner N, Müller AH, Ülzen A, Bader P, Bakhtiar S, Lee JY, Heß U, Schubert R, Wölke S, Zielen S, Ghosh S, Laws HJ, Neubert J, Oommen PT, Hönig M, Schulz A, Steinmann S, Schwarz K, Dückers G, Lamers B, Langemeyer V, Niehues T, Shai S, Graf D, Müglich C, Schmalzing MT, Schwaneck EC, Tony HP, Dirks J, Haase G, Liese JG, Morbach H, Foell D, Hellige A, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Mohr M, Geberzahn L, Hedrich CM, Müller C, Rösen-Wolff A, Roesler J, Zimmermann A, Behrends U, Rieber N, Schauer U, Handgretinger R, Holzer U, Henes J, Kanz L, Boesecke C, Rockstroh JK, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Dilloo D, Hülsmann B, Schönberger S, Schreiber S, Zeuner R, Ankermann T, von Bismarck P, Huppertz HI, Kaiser-Labusch P, Greil J, Jakoby D, Kulozik AE, Metzler M, Naumann-Bartsch N, Sobik B, Graf N, Heine S, Kobbe R, Lehmberg K, Müller I, Herrmann F, Horneff G, Klein A, Peitz J, Schmidt N, Bielack S, Groß-Wieltsch U, Classen CF, Klasen J, Deutz P, Kamitz D, Lassay L, Tenbrock K, Wagner N, Bernbeck B, Brummel B, Lara-Villacanas E, Münstermann E, Schneider DT, Tietsch N, Westkemper M, Weiß M, Kramm C, Kühnle I, Kullmann S, Girschick H, Specker C, Vinnemeier-Laubenthal E, Haenicke H, Schulz C, Schweigerer L, Müller TG, Stiefel M, Belohradsky BH, Soetedjo V, Kindle G, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1272. doi: 10.3389/fimmu.2019.01272. eCollection 2019.
  9.  The architecture of the IgG anti-carbohydrate repertoire in primary antibody deficiencies. Jandus P, Boligan KF, Smith DF, de Graauw E, Grimbacher B, Jandus C, Abdelhafez MM, Despont A, Bovin N, Simon D, Rieben R, Simon HU, Cummings RD, von Gunten S. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1941-1950. doi: 10.1182/blood.2019001705.
  10. Distinct molecular response patterns of activating STAT3 mutations associate with penetrance of lymphoproliferation and autoimmunity. Jägle S, Heeg M, Grün S, Rensing-Ehl A, Maccari ME, Klemann C, Jones N, Lehmberg K, Bettoni C, Warnatz K, Grimbacher B, Biebl A, Schauer U, Hague R, Neth O, Mauracher A, Pachlopnik Schmid J, Fabre A, Kostyuchenko L, Führer M, Lorenz MR, Schwarz K, Rohr J, Ehl S. Clin Immunol. 2019 Nov 23;210:108316. doi: 10.1016/j.clim.2019.108316.
  11. Late-Onset Antibody Deficiency Due to Monoallelic Alterations in NFKB1. Schröder C, Sogkas G, Fliegauf M, Dörk T, Liu D, Hanitsch LG, Steiner S, Scheibenbogen C, Jacobs R, Grimbacher B, Schmidt RE, Atschekzei F. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2618. doi: 10.3389/fimmu.2019.02618. eCollection 2019.
  12. Structural Noninfectious Manifestations of the Central Nervous System in Common Variable Immunodeficiency Disorders. van de Ven A, Mader I, Wolff D, Goldacker S, Fuhrer H, Rauer S, Grimbacher B, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Dec 16. pii: S2213-2198(19)31026-8. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.039.
  13. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Rivière JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Pérez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarström L, Dogu F, Haskologlu S, İkincioğulları AI, Bal SK, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AM4, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Stefanija MA, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppänen MR, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the European Society of Immunodeficiencies (ESID). J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec 27. pii: S0091-6749(19)32603-X. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896.

Publikationen des Projektes B2