NLRs (Nod-like Rezeptoren) initiieren die Abwehr gegen Krankheitserreger, können aber auch selbst schaden. Wie kann man sie therapeutisch nutzen?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems sind die sogenannten NLRs (NOD-like receptors). Diese Immunrezeptoren erkennen eindringende Krankheitserreger innerhalb der menschlichen Zelle und veranlassen eine Entzündungsreaktion im betroffenen Gewebe, indem sie entzündungsfördernde Interleukine aktivieren. NLRs werden also bei einer Infektion mit Viren oder Bakterien alarmiert, viele humanpathogene Keime jedoch beeinflussen die Wirksamkeit der Immunrezeptoren, um die Abwehrreaktion des Körpers zu behindern. Eine überschießende Aktivierung der NLRs, die als Komplikation bei vielen Virusinfektionen auftritt, verschlimmert den Verlauf der Erkrankung. Zahlreiche autoinflammatorische Störungen gehen auf eine irrtümliche Aktivierung von NLRs zurück, eine unerwünschte Dämpfung der NLR-Aktivität liegt vielen Immundefekten zugrunde.

Wie ist der Stand der Dinge?

In den letzten Jahren sind NLRs und speziell die Rezeptoren aus der Unterfamilie der NLRPs mehr und mehr in den Fokus der medizinischen Forschung gerückt. Trotz größter Anstrengungen zu verstehen, wie NLRs funktionieren und wie sie therapeutisch beeinflusst werden könnten, ist das Wissen über die molekularen Abläufe zur Aktivierung und Funktion von NLRs immer noch sehr begrenzt. Ebenso weiß man noch sehr wenig darüber, welche Rolle genetische Variationen in NLRs dabei spielen, wie anfällig ein Patient für bestimmte Infektionen ist und wie schwer der Verlauf der Infektion ist. Bis heute sind nur wenige Substanzen bekannt, die die Funktion einzelner NLRs gezielt beeinflussen könnten.

Was sind die Projektziele?

Wir wollen den molekularen Mechanismus der Aktivierung von NLRPs aufklären und die Wechselwirkung zwischen NLRPs und eindringenden Krankheitserregern analysieren. Außerdem wollen wir auf molekularem Level verstehen, wie genetische Variationen in NLRPs zu Immunschwäche, autoinflammatorischen Erkrankungen und schweren Verläufen von Infektionen beitragen. Mit unserer Arbeit wollen wir die Grundlagen schaffen für die Entwicklung von Substanzen, die NLRPs therapeutisch beeinflussen.

Wie kommen wir da hin?

Wir setzen ein breites Spektrum an zellbiologischen und strukturbiologischen Untersuchungsmethoden ein, um die Funktion von NLRPs in der Tiefe zu verstehen. Dabei werden wir die Dynamik des Aktivierungsprozesses abbilden, in dem wir die dreidimensionalen Strukturen des inaktiven Anfangszustandes und den aktiven oligomeren Endzustand ausgewählter NLRPs aufklären. Um die Endzustände von NLRPs darstellen zu können, werden wir Kryo-Elektronenmikroskopie in Kombination mit röntgenkristallographischen Methoden einsetzen. Um die inaktiven monomeren Anfangszustände ausgewählter Rezeptoren zu analysieren, wenden wir Röntgenkristallographie sowohl konventionell als auch als Serial Crystallography an, bei der polychromatische Synchrotronstrahlung zum Einsatz kommt. Am Beispiel des Kaposi-Sarcoma-Herpes-Virus (KSHV) und des Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1) wollen wir zeigen, wie humanpathogene Viren die Funktion von NLRPs behindern. Wir konnten kürzlich in HEK293-Zellen bestätigen, dass das KSHV-Protein ORF63 die Funktion des Rezeptors NLRP1 durch direkte Wechselwirkung mit dem Rezeptor blockiert. Über Röntgenstrukturanalyse wollen wir die dreidimensionalen Strukturen von KSHV-ORF63 und vom entsprechenden Protein in HSV-1 aufklären, sowohl einzeln als auch im Komplex mit ihrem jeweiligen Ziel-NLRP. Um genetische Variationen in NLRPs zu identifizieren, die einen Einfluss auf die Funktion von NLRPs haben, werden wir, in Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern aus RESIST, die Informationen aus den Patientenkohorten in RESIST analysieren.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt B4

Projekttitel: Aufklärung der Immunabwehrmechanismen von NLRPs und ihre Beeinflussung

PD Dr. Susanne Eschenburg

Projekt: B4

CV & Contact

Publikationen des Projektes B4

Hier finden Sie Publikationen zu unserer wissenschaftlichen Arbeit.

  1. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, Scheible R, Rusch S, Gasteiger LM, Grimbacher B, Mahlaoui N, Ehl S; ESID Registry Working Party and collaborators. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jul – Aug;7(6):1763-1770. doi: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. Epub 2019 Feb 15.
  2. Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, Goldacker S, Kindle G, Bulashevska A, Proietti M, Grimbacher B, Ehl S, Warnatz K. Clin Immunol. 2019 Jun;203:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.001. Epub 2019 Apr 17.
  3. Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:568. doi: 10.3389/fimmu.2019.00568. eCollection 2019. Erratum in: Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490.
  4. Corrigendum: Assessing the Functional Relevance of Variants in the IKAROS Family Zinc Finger Protein 1 (IKZF1) in a Cohort of Patients With Primary Immunodeficiency. Eskandarian Z, Fliegauf M, Bulashevska A, Proietti M, Hague R, Smulski CR, Schubert D, Warnatz K, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jun 28;10:1490. doi: 10.3389/fimmu.2019.01490. eCollection 2019.
  5. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). El-Helou SM, Biegner AK, Bode S, Ehl SR, Heeg M, Maccari ME, Ritterbusch H, Speckmann C, Rusch S, Scheible R, Warnatz K, Atschekzei F, Beider R, Ernst D, Gerschmann S, Jablonka A, Mielke G, Schmidt RE, Schürmann G, Sogkas G, Baumann UH, Klemann C, Viemann D, von Bernuth H, Krüger R, Hanitsch LG, Scheibenbogen CM, Wittke K, Albert MH, Eichinger A, Hauck F, Klein C, Rack-Hoch A, Sollinger FM, Avila A, Borte M, Borte S, Fasshauer M, Hauenherm A, Kellner N, Müller AH, Ülzen A, Bader P, Bakhtiar S, Lee JY, Heß U, Schubert R, Wölke S, Zielen S, Ghosh S, Laws HJ, Neubert J, Oommen PT, Hönig M, Schulz A, Steinmann S, Schwarz K, Dückers G, Lamers B, Langemeyer V, Niehues T, Shai S, Graf D, Müglich C, Schmalzing MT, Schwaneck EC, Tony HP, Dirks J, Haase G, Liese JG, Morbach H, Foell D, Hellige A, Wittkowski H, Masjosthusmann K, Mohr M, Geberzahn L, Hedrich CM, Müller C, Rösen-Wolff A, Roesler J, Zimmermann A, Behrends U, Rieber N, Schauer U, Handgretinger R, Holzer U, Henes J, Kanz L, Boesecke C, Rockstroh JK, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Dilloo D, Hülsmann B, Schönberger S, Schreiber S, Zeuner R, Ankermann T, von Bismarck P, Huppertz HI, Kaiser-Labusch P, Greil J, Jakoby D, Kulozik AE, Metzler M, Naumann-Bartsch N, Sobik B, Graf N, Heine S, Kobbe R, Lehmberg K, Müller I, Herrmann F, Horneff G, Klein A, Peitz J, Schmidt N, Bielack S, Groß-Wieltsch U, Classen CF, Klasen J, Deutz P, Kamitz D, Lassay L, Tenbrock K, Wagner N, Bernbeck B, Brummel B, Lara-Villacanas E, Münstermann E, Schneider DT, Tietsch N, Westkemper M, Weiß M, Kramm C, Kühnle I, Kullmann S, Girschick H, Specker C, Vinnemeier-Laubenthal E, Haenicke H, Schulz C, Schweigerer L, Müller TG, Stiefel M, Belohradsky BH, Soetedjo V, Kindle G, Grimbacher B. Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1272. doi: 10.3389/fimmu.2019.01272. eCollection 2019.
  6.  The architecture of the IgG anti-carbohydrate repertoire in primary antibody deficiencies. Jandus P, Boligan KF, Smith DF, de Graauw E, Grimbacher B, Jandus C, Abdelhafez MM, Despont A, Bovin N, Simon D, Rieben R, Simon HU, Cummings RD, von Gunten S. Blood. 2019 Nov 28;134(22):1941-1950. doi: 10.1182/blood.2019001705.
  7. Distinct molecular response patterns of activating STAT3 mutations associate with penetrance of lymphoproliferation and autoimmunity. Jägle S, Heeg M, Grün S, Rensing-Ehl A, Maccari ME, Klemann C, Jones N, Lehmberg K, Bettoni C, Warnatz K, Grimbacher B, Biebl A, Schauer U, Hague R, Neth O, Mauracher A, Pachlopnik Schmid J, Fabre A, Kostyuchenko L, Führer M, Lorenz MR, Schwarz K, Rohr J, Ehl S. Clin Immunol. 2019 Nov 23;210:108316. doi: 10.1016/j.clim.2019.108316.
  8. Late-Onset Antibody Deficiency Due to Monoallelic Alterations in NFKB1. Schröder C, Sogkas G, Fliegauf M, Dörk T, Liu D, Hanitsch LG, Steiner S, Scheibenbogen C, Jacobs R, Grimbacher B, Schmidt RE, Atschekzei F. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2618. doi: 10.3389/fimmu.2019.02618. eCollection 2019.
  9. Structural Noninfectious Manifestations of the Central Nervous System in Common Variable Immunodeficiency Disorders. van de Ven A, Mader I, Wolff D, Goldacker S, Fuhrer H, Rauer S, Grimbacher B, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Dec 16. pii: S2213-2198(19)31026-8. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.039.
  10. Long-term outcome of LRBA deficiency in 76 patients after various treatment modalities as evaluated by the immune deficiency and dysregulation activity (IDDA) score. Tesch VK, Abolhassani H, Shadur B, Zobel J, Mareika Y, Sharapova S, Karakoc-Aydiner E, Rivière JG, Garcia-Prat M, Moes N, Haerynck F, Gonzales-Granado LI, Santos Pérez JL, Mukhina A, Shcherbina A, Aghamohammadi A, Hammarström L, Dogu F, Haskologlu S, İkincioğulları AI, Bal SK, Baris S, Kilic SS, Karaca NE, Kutukculer N, Girschick H, Kolios A, Keles S, Uygun V, Stepensky P, Worth A, van Montfrans JM, Peters AM4, Meyts I, Adeli M, Marzollo A, Padem N, Khojah AM, Chavoshzadeh Z, Stefanija MA, Bakhtiar S, Florkin B, Meeths M, Gamez L, Grimbacher B, Seppänen MR, Lankester A, Gennery AR, Seidel MG; Inborn Errors, Clinical, and Registry Working Parties of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the European Society of Immunodeficiencies (ESID). J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec 27. pii: S0091-6749(19)32603-X. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896.

Publikationen des Projektes B4