Atemwegsinfektionen: Welche Rolle spielen kommensale Bakterien im Atemtrakt?

Prof. Müller | Prof. Slevogt

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Der Respirationstrakt enthält eine gut dokumentierte bakterielle Gemeinschaft (Mikrobiom) in der Nasenhöhle und im Nasenrachenraum, in den Atemwegen und im Lungengewebe. Diese Lungenmikrobiota kolonisiert erfolgreich die Atemwege, wird vom Immunsystem des Wirts toleriert und kann zur Bekämpfung eindringender externer Krankheitserreger beitragen. Das mikrobielle Ökosystem der Lunge wird also durch das Gleichgewicht zwischen vorübergehend eindringenden und selektiv eliminierten Mikroorganismen aufrechterhalten. Der bidirektionale Austausch zwischen dem Lungenmikrobiom und dem Wirtsimmunsystem spielt eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase der Lunge. Einerseits kann die bewohnte Lungenmikrobiota die Reifung des Wirtsimmunsystems beeinflussen, indem sie zahlreiche strukturelle Liganden und Metaboliten (wie Lipopolysaccharid, Peptidoglykan, kurzkettige Fettsäuren (SCFA), Sekundärmetaboliten) produziert. Andererseits kann das angeborene und adaptive Immunsystem des Wirts das Lungenmikrobiom verändern, indem es biophysikalische Barrieren bildet, Zytokine sezerniert, antimikrobielle Peptide produziert und ansässige und lebensfähige Mikroben erkennt. Daher können viele Faktoren, die eine Dysbiose des Lungenmikrobioms verursachen, die Immunhomöostase der Lunge verändern und das Auftreten und die Entwicklung von Entzündungen und Atemwegserkrankungen fördern.

Wie ist der Stand der Dinge?

Es wurde festgestellt, dass mehrere chronische Entzündungskrankheiten der Lunge mit Veränderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms der Atemwege zusammenhängen. Darüber hinaus konnte die Mikrobiota der Lunge nach ihrer Vorherrschaft von proinflammatorischen Bakterien wie Staphylococcus, Pseudomonas und Haemophilus oder von wenig stimulierenden Bakterien wie Prevotella, Streptococcus und Veillonella klassifiziert werden. Die Bedeutung des Zusammenspiels zwischen der Mikrobiota der Lunge und dem Epithel der Atemwege ist jedoch begrenzt. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass die spezifische kommensale Mikrobiota der Lunge wichtig für den Schutz vor Infektionen mit potenziell krankheitserregenden Mikroben in den Atemwegen sein könnte.

In ihrem früheren RESIST-Projekt analysierten Prof. Tümmler und Prof. Müller erfolgreich das Lungenmikrobiom bei verschiedenen chronischen Lungenerkrankungen. Sie kombinierten kulturabhängige und -unabhängige Ansätze, um die Zusammensetzung der menschlichen Lungenmikrobiota zu charakterisieren, repräsentative kultivierte Isolate zu gewinnen und ihre Wachstumsanforderungen zu testen, die zeitliche Dynamik dieser Gemeinschaften in der Lunge zu erfassen und schließlich Zusammenhänge mit dem Gesundheitszustand des Wirts herzustellen.

Staphylococcus aureus. Ultradünnschnitt im Transmissions-Elektronenmikroskop (TEM). Primärvergrößerung x 68 000 Quelle: P. Kaiser. Kolorierung: A. Schnartendorff/RKI

Was sind die Projektziele?

– Wir wollen die Auswirkungen der direkten Interaktion von charakterisierten bakteriellen Kommensalen des Lungenmikrobioms, die von gesunden Personen isoliert wurden, mit bakteriellen Lungenpathogenen charakterisieren.
– Darüber hinaus werden wir die Auswirkungen der Interaktion von bakteriellen Kommensalen auf das Epithel der Atemwege untersuchen.
– Wir analysieren die zugrundeliegenden Mechanismen des interaktiven Potenzials von Kommensalen mit Pathogenen allein oder in Co-Kulturen mit Lungenepithel und/oder Alveolarmakrophagen

Wie kommen wir da hin?

Wir werden auf Basis von Proben gesunder Personen bakterielle Großkulturen anlegen, die ein breites Spektrum an Kulturbedingungen abdecken. Anschließen werden wir untersuchen, ob Kommensalen auch aus der Lunge von Gesunden kultiviert werden können.

Für weitere Experimente werden Kommensalen, die kultiviert und durch Genomsequenzierung charakterisiert werden können, entweder allein oder mit den Lungenpathogenen S. aureus, S. pneumonia, nicht-typisierbarem H. influenza und M. catarrhalis in dosis- und zeitabhängiger Weise kultiviert. Wir messen und vergleichen die Wachstumskurven und Stoffwechselaktivitäten. Jedes der kommensalen Bakterien wird mit jedem der bakteriellen Krankheitserreger in Lungenepithelzellen co-gezüchtet und gegebenenfalls werden wir anschließend weitere Analysen durchführen, um Art und Ausmaß des Einflusses der bakteriellen Interaktion auf das Lungenepithel zu untersuchen.
Für die von den Kommensalen verursachten Interaktionen, soll weiter untersucht werden, ob bestimmte chemische Faktoren, die von den Bakterien induziert oder produziert werden, diese Veränderungen verursachen könnten.
Unsere Ergebnisse bieten die Chance, mögliche Faktoren zu identifizieren, die zur Vorbeugung oder Behandlung bakterieller Infektionen in der Lunge genutzt werden könnten.