Warum heilt die Krankheit bei manchen Menschen spontan nach Therapieunterbrechung aus?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Virushepatitis: Modell eines Hepatitis B-Virus

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist eine globale klinische Herausforderung. Weltweit sind mehr als 250 Millionen Menschen chronisch mit dem HBV infiziert, mit jährlich 650.000 HBV-bezogenen Todesfällen. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten für die chronische Hepatitis B in Industrieländern sind PEG-IFNα oder Nukleos(t)id-Analoga (NA). Die Therapie mit NA kann die Virusreplikation sehr effizient unterdrücken. Allerdings tritt nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patientinnen und Patienten (weniger als 1% pro Jahr) ein Verlust von HBsAg (funktionelle Heilung von HBV) auf.

Wie ist der Stand der Dinge?

NA-behandelte Patientinnen und Patienten sind nach wie vor gefährdet, an Leberzirrhose, Leberversagen oder an einem hepatozellulärem Karzinom (HCC) zu erkranken, da die NA-Therapie nur die Entstehung neuer Hepatitis-B-Viren hemmt, aber die Entstehung von HBsAg und subviralen Partikeln nicht bzw. nur minimal beeinträchtigt. Auch hat die NA-Therapie keinen Einfluss auf die persistierende kovalent geschlossene kreisförmige HBV-DNA (cccDNA). Daher sind neue Strategien zur Reduktion von HBsAg erforderlich.

In früheren klinischen Studien schlugen Cornberg/Kraft eine Strategie zur Induktion von Hepatitis-Flares vor, bei der die NA-Therapie gestoppt oder unterbrochen wurde. Sie konnten zeigen, dass der kontrollierte NA-Behandlungsstopp bei HBeAg-negativen Patientinnen und Patienten sicher ist und bei bis zu 20 % der Betroffenen zu einem Abfall des HBsAg-Spiegels oder sogar zu einem Verlust des HBsAg führen kann. Bislang ist noch nicht ganz verstanden, welche Mechanismen an der erhöhten funktionellen Heilung bei Menschen mit NA-Behandlungsunterbrechung beteiligt sind. Zu diesem Zweck wurde eine zweite prospektive Studie (Terminator-2-Studie) initiiert, um mehr Patientinnen und Patienten zu gewinnen, die die Langzeit-NA-Therapie einstellen.

Was sind die Projektziele?

Ziele dieses Projektes sind: T-Zell-Reaktionen vor, während und nach der NA-Behandlungsunterbrechung im Detail zu untersuchen. Neben αβ T-Zellen werden wir uns auch auf γδ T-Zellen konzentrieren. Zudem wollen wir Biomarker zur Vorhersage des Ergebnisses der Beendigung einer NA-Behandlung identifizieren. Darüber hinaus widmen wir uns der Korrelation von HBV-spezifischem T-Zell-Phänotyp, Funktion und TCR-Repertoire mit dem Ergebnis der NA-Therapiebeendigung (Endpunkt HBsAg-Verlust nach 4 Jahren nach Behandlungsende).

Wie kommen wir da hin?

Das Projekt basiert auf der Sammlung von Material aus der Hepatitis B-Kohorte und der Terminator-2-Studie. Vorläufige Ergebnisse zeigten, dass γδ T-Zellzahlen bei HBV-Patientinnen und Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht sind. Bisher ist nichts über den Phänotyp, das TCR-Repertoire und das antivirale Potenzial von γδ T-Zellen bei Hepatitis B bekannt. Es ist zwar bekannt, dass HBV-spezifische αβ T-Zellreaktionen für die Kontrolle und Ausheilung von HBV wichtig sind, aber wir postulieren, dass auch γδ T-Zellreaktionen eine Bedeutung für virologischen Verlauf nach Beendigung der NA Therapie haben. Um die T-Zell-Reaktion im Verlauf von Infektionen zu überwachen, haben wir NGS-Technologien etabliert, die einen umfassenden Zugang zu komplexen Antigenrezeptor-Repertoires ermöglichen. Insbesondere haben wir eine Pipeline zur Untersuchung von γδ TCR-Repertoires durch RNA-basierte Multiplex-PCR-Amplikonsequenzierung und αβ TCR-Repertoires durch RNA-basierte 5′-RACE-PCR-Amplikonsequenzierung aufgebaut.

Leitende Forscher des Projekts B8

Projekttitel: Rezeptor-Repertoireanalyse von HBV-spezifischen T-Zellen und γδ T-Zellen bei HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B nach Absetzen der Nucleos(t)id-Analogtherapie

Prof. Dr. Markus Cornberg

Projekte: B8, B9, B10

CV & VIDEO

Prof. Dr. Immo Prinz

Projekte: B5, B8, B9

CV & VIDEO

Publikationen des Projektes B8

Publikationen des Jahres 2021

The impact of hepatitis B surface antigen on natural killer cells in patients with chronic hepatitis B infection. Du Y, Anastasiou OE, Strunz B, Scheuten J, Bremer B, Kraft A, Kleinsimglinhaus K, Todt D, Broering R, Hardtke-Wolenski M, Wu J, Yang D, Dittmer U, Lu M, Cornberg M, Björkström NK, Khera T, Wedemeyer H. Liver Int. 2021 Apr 1. doi: 10.1111/liv.14885. Online ahead of print. PMID: 33794040

Publikationen des Jahres 2020

MAIT cells are enriched and highly functional in ascites of patients with decompensated liver cirrhosis. Niehaus CE, Strunz B, Cornillet M, Falk CS, Schnieders A, Maasoumy B, Hardtke S, Manns MP, Rm Kraft A, Björkström NK, Cornberg M. Hepatology. 2020 Feb 3. doi: 10.1002/hep.31153. Online ahead of print.

Publikationen des Projektes B8