Warum heilt die Krankheit bei manchen Menschen spontan nach Therapieunterbrechung aus?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist eine globale klinische Herausforderung. Weltweit sind mehr als 250 Millionen Menschen chronisch mit dem HBV infiziert, mit jährlich 650.000 HBV-bezogenen Todesfällen. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten für die chronische Hepatitis B in Industrieländern sind PEG-IFNα oder Nukleos(t)id-Analoga (NA). Die Therapie mit NA kann die Virusreplikation sehr effizient unterdrücken. Allerdings tritt nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (weniger als 1% pro Jahr) ein Verlust von HBsAg (funktionelle Heilung von HBV) auf.

Wie ist der Stand der Dinge?

NA-behandelte Patienten sind nach wie vor gefährdet, an Leberzirrhose, Leberversagen oder an einem hepatozellulärem Karzinom (HCC) zu erkranken, da die NA-Therapie nur die Entstehung neuer Hepatitis-B-Viren hemmt, aber die Entstehung von HBsAg und subviralen Partikeln nicht bzw. nur minimal beeinträchtigt. Auch hat die NA-Therapie keinen Einfluss auf die persistierende kovalent geschlossene kreisförmige HBV-DNA (cccDNA). Daher sind neue Strategien zur Reduktion von HBsAg erforderlich.

In früheren klinischen Studien schlugen Cornberg/Kraft eine Strategie zur Induktion von Hepatitis-Flares vor, bei der die NA-Therapie gestoppt oder unterbrochen wurde. Sie konnten zeigen, dass der kontrollierte NA-Behandlungsstopp bei HBeAg-negativen Patienten sicher ist und bei bis zu 20 % der Patienten zu einem Abfall des HBsAg-Spiegels oder sogar zu einem Verlust des HBsAg führen kann. Bislang ist noch nicht ganz verstanden, welche Mechanismen an der erhöhten funktionellen Heilung bei Patienten mit NA-Behandlungsunterbrechung beteiligt sind. Zu diesem Zweck wurde eine zweite prospektive Studie (Terminator-2-Studie) initiiert, um mehr Patienten zu gewinnen, die die Langzeit-NA-Therapie einstellen.

Was sind die Projektziele?

Ziele dieses Projektes sind: T-Zell-Reaktionen vor, während und nach der NA-Behandlungsunterbrechung im Detail zu untersuchen. Neben αβ T-Zellen werden wir uns auch auf γδ T-Zellen konzentrieren. Zudem wollen wir Biomarker zur Vorhersage des Ergebnisses der Beendigung einer NA-Behandlung identifizieren. Darüber hinaus widmen wir uns der Korrelation von HBV-spezifischem T-Zell-Phänotyp, Funktion und TCR-Repertoire mit dem Ergebnis der NA-Therapiebeendigung (Endpunkt HBsAg-Verlust nach 4 Jahren nach Behandlungsende).

Wie kommen wir da hin?

Das Projekt basiert auf der Sammlung von Patientenmaterial aus der Terminator-2-Studie. Vorläufige Ergebnisse zeigten, dass γδ T-Zellzahlen bei HBV-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht sind. Bisher ist nichts über den Phänotyp, das TCR-Repertoire und das antivirale Potenzial von γδ T-Zellen bei Hepatitis B bekannt. Es ist zwar bekannt, dass HBV-spezifische αβ T-Zellreaktionen für die Kontrolle und Ausheilung von HBV wichtig sind, aber wir postulieren, dass auch γδ T-Zellreaktionen eine Bedeutung für virklogischen Verlauf nach Beendigung der NA Therapie haben. Um die T-Zell-Reaktion im Verlauf von Infektionen zu überwachen, haben wir NGS-Technologien etabliert, die einen umfassenden Zugang zu komplexen Antigenrezeptor-Repertoires ermöglichen. Insbesondere haben wir eine Pipeline zur Untersuchung von γδ TCR-Repertoires durch RNA-basierte Multiplex-PCR-Amplikonsequenzierung und αβ TCR-Repertoires durch RNA-basierte 5′-RACE-PCR-Amplikonsequenzierung aufgebaut.

Leitende Forscherinnen und Forscher von Projekt B8

Projekttitel: Rezeptor-Repertoireanalyse von HBV-spezifischen T-Zellen und γδ T-Zellen bei HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B nach Absetzen der Nucleos(t)id-Analogtherapie

Prof. Dr. Markus Cornberg

Projekte: B8, B9, B10

 
  Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
 
 
 
  Cornberg.Markus
@mh-hannover.de
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Prof. Dr. Immo Prinz

Projekte: B5, B8, B9

 
  Institut für Immunologie , Medizinische Hochschule Hannover
  Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
  +49 511 532-9739
  +49 511 532-9722
 
  Prinz.Immo
@mh-hannover.de
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Publikationen des Projektes B8

Hepatitis E Virus (HEV)-Specific T Cell Receptor Cross-Recognition: Implications for Immunotherapy. Soon CF, Zhang S, Suneetha PV, Antunes DA, Manns MP, Raha S, Schultze-Florey C, Prinz I, Wedemeyer H, Sällberg Chen M, Cornberg M. Front Immunol. 2019 Sep 4;10:2076. doi: 10.3389/fimmu.2019.02076. eCollection 2019.

Hepatitis E virus (HEV)-specific T cell receptor cross-recognition: Implications for immunotherapy. Chai Fen Soon, Shihong Zhang, Pothakamuri Venkata Suneetha, Dinler A. Amaral Antunes, Michael P. Manns, Solaiman Raha, Christian Schultze-Florey, Immo Prinz, Heiner Wedemeyer, Margaret Sallberg Chen and Markus Cornberg.  2019 Front Immunol., doi: 10.3389/fimmu.2019.02076

Single-Cell Transcriptomics Identifies the Adaptation of Scart1(+) Vγ6(+) T Cells to Skin Residency as Activated Effector Cells. Tan L, Sandrock I, Odak I, Aizenbud Y, Wilharm A, Barros-Martins J, Tabib Y, Borchers A, Amado T, Gangoda L, Herold MJ, Schmidt-Supprian M, Kisielow J, Silva-Santos B, Koenecke C, Hovav AH, Krebs C, Prinz I*, Ravens S*. Cell Rep. 2019 Jun 18;27(12):3657-3671.e4.

Publikationen des Projektes B8