Ein Team um RESIST-Forscher Prof. Dr. Thomas Krey vom Institut für Biochemie der Universität zu Lübeck hat einen möglichen neuen Ansatzpunkt für die Therapie von Krankheiten gefunden, die durch Herpesviren ausgelöst wurden. Dies kann insbesondere bei immungeschwächten Patientinnen und Patienten in Folge von Organtransplantationen oder HIV-Infektionen der Fall sein. Ihre Ergebnisse konnten sie in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift PLOS Biology veröffentlichen. Sie basieren auf Arbeiten, die an der Universität zu Lübeck, der MHH und am CSSB Hamburg durchgeführt wurden.

Ansatzpunkt der Forschung ist das ikosaedrische Kapsid, eine kleine, aus viralen Proteinen regelmäßig aufgebaute Kapsel, in welche das DNA-Genom des Virus zum Schutz gegen Umwelteinflüsse verpackt wird. Dieses Kapsid besteht aus einer festen Proteinschicht und ist für Nukleinsäuren undurchdringlich. Sie müssen es sowohl während der Verpackung des Genoms zum Zwecke der Bildung neuer Viren als auch während der „Entpackung“, also der Freisetzung des Genoms während der Infektion einer Wirtszelle, durch einen einzigartigen Portalkanal durchqueren. Dieser liegt an einer der 12 Kapsid-Ecken und wird dort von einer Portalkappe verschlossen.

Entschlüsselte Kristallstruktur ermöglicht Verständnis für Infektionsprozesse

Dem Team gelang es, die Kristallstruktur einer im Labor hergestellten Portalkappe des Kaposi-Sarkom-Herpesvirus, einem γ-Herpesvirus, zu entschlüsseln. Außerdem konnten sie aufklären, wie die Struktur des entsprechenden Proteins bei β-Herpesviren (wie dem Zytomegalievirus) aussieht, das trotz offensichtlicher Unterschiede in der Kapsidassoziation eine auffällige strukturelle Ähnlichkeit zu seinen α- und γ-Herpesvirus-Gegenstücken aufweist.

„Trotz der enormen Fortschritte, welche uns die Kryo-Elektronenmikroskopie in dieser Forschungsrichtung derzeit erlaubt, wäre es ohne unsere Kristallstruktur schwierig gewesen, die um die Portalkappe ablaufenden Prozesse besser zu verstehen, da die Auflösung in diesem Bereich des Kapsids hierfür nicht ausreicht“, erklärt Prof. Krey.

In den nun veröffentlichten Ergebnissen konnten die Forschenden beweisen, dass das Portalkappenprotein (pORF19) auch in Lösung pentamerisiert und sie geben Einblicke, wie die Pentamerisierung in infizierten Zellen ausgelöst werden könnte. Darüber hinaus zeigte eine strukturbasierte Mutagenese an den seitlichen Kontaktflächen dieses pORF19 Pentamers, die zu einer Blockade der Pentamerisierung führte, eine stark beeinträchtigte Produktion infektiöser Nachkommen. Diese Ergebnisse sind es, die nun den Weg ebnen sollen zu einem besseren Verständnis und einer gezielteren Behandlung von durch Herpesviren ausgelösten Krankheiten.

Das Foto zeigt Prof. Dr. Thomas Krey; Copyright: Olaf Malzahn

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