Wie kann die genaue Charakterisierung von mikrobiellen Lebensgemeinschaften zur Entwicklung von neuen Strategien gegen Biofilm-assoziierte Infektionen führen?

Prof. Häußler  |  Prof. Stiesch

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Biofilme: Es mangelt an Behandlungsmöglichkeiten für Infektionen, die mit ihnen assoziiert sind.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Bakterien in Biofilmen sind in eine selbst produzierte extrazelluläre Matrix eingebettet und weisen eine erhöhte Resistenz gegen widrige Umweltbedingungen auf. Im menschlichen Körper sind Biofilmbakterien für persistente Infektionen verantwortlich und widerstehen effizient Antibiotikabehandlungen und der menschlichen Immunantwort. Sobald eine bakterielle Biofilminfektion etabliert ist, wird es sehr schwierig, sie zu beseitigen – selbst wenn keine genotypische Resistenz vorliegt. Biofilm-Infektionen betreffen Millionen von Menschen, und jedes Jahr stellen chronische Infektionen bei Patientinnen und Patienten aufgrund der Biofilmbildung eine große finanzielle Belastung für die nationalen Gesundheitssysteme dar. Mit dem medizinischen Fortschritt wird immer mehr Fremdmaterial zur medizinischen Behandlung und Fremdkörperimplantate eingesetzt. Dabei sind Infektionen nach wie vor eine der größten Komplikationen. Außerdem gibt es Biofilm-Infektionen, die nicht mit Fremdkörpern in Verbindung gebracht werden, wie z.B. chronische Infektionen der Lunge von Mukoviszidose-Patientinnen und -Patienten sowie von Patientinnen und Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Anhaltende Entzündungen und Veränderungen in der Struktur und Funktion des betroffenen Gewebes bestimmen bei diesen Betroffenen weitgehend die Morbidität und Mortalität.

Wir wollen Biomarker identifizieren, deren Vorhandensein mit der Resistenz des Pseudomonas aeruginosa-Biofilms und genetischen / metabolischen Mustern korreliert ist und die den Wechsel zur Etablierung von krankheitserregenden Biofilmen auf Implantaten charakterisieren. Dies dient der Entwicklung eines Diagnosetools für Biofilmresistenz und Krankheitserregungs-Profiling und innovativen Behandlungsstrategien, die auf Biofilm-Resistenzmechanismen abzielen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Obwohl chronische biofilmassoziierte Infektionen ausführlich untersucht wurden, gibt es viele offene Fragen und die allgemeine Widerstandsfähigkeit von biofilmgewachsenen Bakterien ist nur unvollständig verstanden. Der erfolgreiche Einsatz von Antibiotika zur Beseitigung biofilmbedingter Infektionen hängt von unserer Fähigkeit ab, mehrere Hauptprobleme zu überwinden. Für eine gezieltere Antibiofilmtherapie sind Kenntnisse über das biofilmspezifische Resistenzprofil einzelner Bakterienisolate unerlässlich. Ebenso benötigen wir Kenntnisse darüber, wann natürliche kolonisierende Bakteriengemeinschaften in krankmachende Biofilme übergehen, z.B. auf Implantaten. Darüber hinaus müssen neue Therapieoptionen entwickelt werden, um die zweite Einschränkung der derzeitigen Behandlung zu überwinden: die allgemeine Widerstandsfähigkeit der Biofilm-Populationen.

Biofilm mit Pseudomonas aeruginosa: Lebende Zellen (grün) und tote Zellen (rot). Quelle: TWINCORE / Jann Thöming

Was sind die Projektziele?

Wir wollen neue Strategien zur Bekämpfung chronischer biofilmassoziierter Infektionen entwickeln, indem wir detaillierte Informationen über die infizierenden Krankheitserreger mit komplexen phänotypischen und genotypischen Profilmethoden kombinieren. Indem wir die Mechanismen erforschen, die der Entwicklung der Biofilm-Resistenz zugrunde liegen, könnte sich die Art und Weise der Behandlung chronischer Infektionen verändern. Unser Ziel ist es, einen kritischen, unerfüllten medizinischen Bedarf zu decken und die notwendigen Voraussetzungen für die Entwicklung wirksamer individueller diagnostischer und therapeutischer Interventionsstrategien zur Kontrolle von biofilmassoziierten Infektionen zu schaffen.

Wie kommen wir da hin?

Unsere Forschungsgruppen verfügen über umfangreiche Expertise in der Analyse der Struktur, Zusammensetzung und mikrobiologischen Vielfalt medizinischer Biofilme. Sie haben Methoden wie DNA/RNA-Sequenzierung und maschinelle Lernmethoden angewandt, um die genomische und transkriptionelle Landschaft von infizierenden Krankheitserregern in vitro und ex vivo zu beschreiben. Im Rahmen von RESIST wollen wir die gewonnenen Erkenntnisse und Erfahrungen aus unserer Arbeit an bakteriellen Biofilmen transferieren und eine genombasierte Vorhersage bakterieller Phänotypen durch Integration komplexer OMICS-Daten etablieren, auch unter Verwendung von Machine Learning Klassifikatoren, phylogenomischem Clustering und Feature-Selection-Techniken.

Biofilm mit Pseudomonas aeruginosa: Lebende Zellen (grün) und tote Zellen (rot). Quelle: TWINCORE / Jann Thöming

Leitende Forscherinnen des Projekts C1

Projekttitel: Biofilm Profling

Prof. Dr. Susanne Häußler

Projekte: C1, C2

CV & Contact

Prof. Dr. Meike Stiesch

Projekte: C1, C2

CV & Contact

Publikationen des Projektes C1

Publikationen aus dem Jahr 2023

An expanded CRISPR-Cas9-assisted recombineering toolkit for engineering genetically intractable Pseudomonas aeruginosa isolates. Pankratz D, Gomez NO, Nielsen A, Mustafayeva A, Gür M, Arce-Rodriguez F, Nikel PI, Häussler S, Arce-Rodriguez A. Nat Protoc. 2023 Nov;18(11):3253-3288.

Transcriptome Dynamics of Pseudomonas aeruginosa during Transition from Overlapping To Non-Overlapping Cell Cycles. Alpers K, Vatareck E, Gröbe L, Müsken M, Scharfe M, Häussler S, Tomasch J.  mSystems. 2023 Feb 14:e0113022.

The Origin of the Intracellular Silver in Bacteria: A Comprehensive Study using Targeting Gold-Silver Alloy Nanoparticles. Streich C, Stein F, Jakobi J, Ingendoh-Tsakmakidis A, Heine N, Rehbock C, Winkel A, Grade S, Kühnel M, Migunov V, Kovács A, Knura T, Stiesch M, Sures B, Barcikowski S. Adv Healthc Mater. 2023 Dec;12(30):e2302084. doi: 10.1002/adhm.202302084. Epub 2023 Sep 17. PMID: 37661312.

Publikationen aus dem Jahr 2022

Distinct Long- and Short-Term Adaptive Mechanisms in Pseudomonas aeruginosa. Koska M, Kordes A, Erdmann J, Willger SD, Thöming JG, Bähre H, Häussler S. Microbiol Spectr. 2022 Dec 21;10(6):e0304322. Epub 2022 Nov 14.

Genomic epidemiology of clinical ESBL-producing Enterobacteriaceae in a German hospital suggests infections are primarily community- and regionally-acquired. Neffe L, Forde TL, Oravcova K, Köhler U, Bautsch W, Tomasch J, Häussler S.  Microb Genom. 2022 Dec;8(12):mgen000901.

Transcriptional Profiling of Pseudomonas aeruginosa Infections. Thöming JG, Häussler S.  Adv Exp Med Biol. 2022;1386:303-323.

Evolution of biofilm-adapted gene expression profiles in lasR-deficient clinical Pseudomonas aeruginosa isolates. Jeske A, Arce-Rodriguez A, Thöming JG, Tomasch J, Häussler S.  NPJ Biofilms Microbiomes. 2022 Feb 14;8(1):6.

Pseudomonas aeruginosa Is More Tolerant Under Biofilm Than Under Planktonic Growth Conditions: A Multi-Isolate Survey. Thöming JG, Häussler S.  Front Cell Infect Microbiol.

Pseudomonas aeruginosa post-translational responses to elevated c-di-GMP levels. Bense S, Witte J, Preuße M, Koska M, Pezoldt L, Dröge A, Hartmann O, Müsken M, Schulze J, Fiebig T, Bähre H, Felgner S, Pich A, Häussler S. Mol Microbiol.

Critical Assessment of Metagenome Interpretation: the second round of challenges. Meyer F, Fritz A, Deng ZL, Koslicki D, Lesker TR, Gurevich A, Robertson G, Alser M, Antipov D, Beghini F, Bertrand D, Brito JJ, Brown CT, Buchmann J, Buluç A, Chen B, Chikhi R, Clausen PTLC, Cristian A, Dabrowski PW, Darling AE, Egan R, Eskin E, Georganas E, Goltsman E, Gray MA, Hansen LH, Hofmeyr S, Huang P, Irber L, Jia H, Jørgensen TS, Kieser SD, Klemetsen T, Kola A, Kolmogorov M, Korobeynikov A, Kwan J, LaPierre N, Lemaitre C, Li C, Limasset A, Malcher-Miranda F, Mangul S, Marcelino VR, Marchet C, Marijon P, Meleshko D, Mende DR, Milanese A, Nagarajan N, Nissen J, Nurk S, Oliker L, Paoli L, Peterlongo P, Piro VC, Porter JS, Rasmussen S, Rees ER, Reinert K, Renard B, Robertsen EM, Rosen GL, Ruscheweyh HJ, Sarwal V, Segata N, Seiler E, Shi L, Sun F, Sunagawa S, Sørensen SJ, Thomas A, Tong C, Trajkovski M, Tremblay J, Uritskiy G, Vicedomini R, Wang Z, Wang Z, Wang Z, Warren A, Willassen NP, Yelick K, You R, Zeller G, Zhao Z, Zhu S, Zhu J, Garrido-Oter R, Gastmeier P, Hacquard S, Häußler S, Khaledi A, Maechler F, Mesny F, Radutoiu S, Schulze-Lefert P, Smit N, Strowig T, Bremges A, Sczyrba A, McHardy AC. Nat Methods.

Rapid and accurate identification of ribosomal RNA sequences via deep learning. Deng ZL, Münch PC, Mreches R, McHardy AC. Nucleic Acids Res.

Publikationen aus dem Jahr 2021

Quo vadis clinical diagnostic microbiology? Haag S, Häussler S. Clin Microbiol Infect.

Removable denture is a risk indicator for peri-implantitis and facilitates expansion of specific periodontopathogens: a cross-sectional study. Grischke J, Szafrański SP, Muthukumarasamy U, Haeussler S, Stiesch M. BMC Oral Health.

Publikationen aus dem Jahr 2020

Parallel evolutionary paths to produce more than one Pseudomonas aeruginosa biofilm phenotype. Thöming JG, Tomasch J, Preusse M, Koska M, Grahl N, Pohl S, Willger SD, Kaever V, Müsken M, Häussler S. NPJ Biofilms Microbiomes.

Genetic determinants of Pseudomonas aeruginosa fitness during biofilm growth. Schinner S, Engelhardt F, Preusse M, Thöming JG, Tomasch J, Häussler S. Biofilm.

Organism-specific depletion of highly abundant RNA species from bacterial total RNA. Engelhardt F, Tomasch J, Häussler S.  Access Microbiol. 

Host-induced spermidine production in motile Pseudomonas aeruginosa triggers phagocytic uptake. Felgner S, Preusse M, Beutling U, Stahnke S, Pawar V, Rohde M, Brönstrup M, Stradal T, Häussler S. Elife.

Analysis of the organization and expression patterns of the convergent Pseudomonas aeruginosa lasR/rsaL gene pair uncovers mutual influence. Schinner S, Preusse M, Kesthely C, Häussler S. Mol Microbiol. 

Targeting bioenergetics is key to counteracting the drug-tolerant state of biofilm-grown bacteria. Donnert M, Elsheikh S, Arce-Rodriguez A, Pawar V, Braubach P, Jonigk D, Haverich A, Weiss S, Müsken M, Häussler S.PLoS Pathog. 

Evolution of Pseudomonas aeruginosa toward higher fitness under standard laboratory conditions. Grekov I, Thöming JG, Kordes A, Häussler S. ISME J.

Expression of the MexXY Aminoglycoside Efflux Pump and Presence of an Aminoglycoside-Modifying Enzyme in Clinical Pseudomonas aeruginosa Isolates Are Highly Correlated. Seupt A, Schniederjans M, Tomasch J, Häussler S.  Antimicrob Agents Chemother.

Biofilm formation on zirconia and titanium over time-An in vivo model study. Desch A, Freifrau von Maltzahn N, Stumpp N, Dalton M, Yang I, Stiesch M.  Clin Oral Implants Res. 2020 Sep;31(9):865-880. doi: 10.1111/clr.13632. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32583509.

Non-Invasive Luciferase Imaging of Type I Interferon Induction in a Transgenic Mouse Model of Biomaterial Associated Bacterial Infections: Microbial Specificity and Inter-Bacterial Species Interactions. Rahim MI, Winkel A, Lienenklaus S, Stumpp NS, Szafrański SP, Kommerein N, Willbold E, Reifenrath J, Mueller PP, Eisenburger M, Stiesch M.  Microorganisms. 2020 Oct 21;8(10):1624. doi: 10.3390/microorganisms8101624. PMID: 33096869; PMCID: PMC7589032.

Predicting antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa with machine learning-enabled molecular diagnostics. Khaledi A, Weimann A, Schniederjans M, Asgari E, Kuo TH, Oliver A, Cabot G, Kola A, Gastmeier P, Hogardt M, Jonas D, Mofrad MR, Bremges A, McHardy AC, Häussler S. EMBO Mol Med. 2020 Mar 6;12(3):e10264. doi: 10.15252/emmm.201910264. Epub 2020 Feb 12. PMID: 32048461; PMCID: PMC7059009.

Publikationen aus dem Jahr 2019

Establishment of an induced memory response in Pseudomonas aeruginosa during infection of a eukaryotic host. Kordes A, Grahl N, Koska M, Preusse M, Arce-Rodriguez A, Abraham WR, Kaever V, Häussler S. ISME J.

Genetically diverse Pseudomonas aeruginosa populations display similar transcriptomic profiles in a cystic fibrosis explanted lung. Kordes A, Preusse M, Willger SD, Braubach P, Jonigk D, Haverich A, Warnecke G, Häussler S. Nat Commun.

The CAFA challenge reports improved protein function prediction and new functional annotations for hundreds of genes through experimental screens. Zhou N, Jiang Y, Bergquist TR, Lee AJ, Kacsoh BZ, Crocker AW, Lewis KA, Georghiou G, Nguyen HN, Hamid MN, Davis L, Dogan T, Atalay V, Rifaioglu AS, Dalkıran A, Cetin Atalay R, Zhang C, Hurto RL, Freddolino PL, Zhang Y, Bhat P, Supek F, Fernández JM, Gemovic B, Perovic VR, Davidović RS, Sumonja N, Veljkovic N, Asgari E, Mofrad MRK, Profiti G, Savojardo C, Martelli PL, Casadio R, Boecker F, Schoof H, Kahanda I, Thurlby N, McHardy AC, Renaux A, Saidi R, Gough J, Freitas AA, Antczak M, Fabris F, Wass MN, Hou J, Cheng J, Wang Z, Romero AE, Paccanaro A, Yang H, Goldberg T, Zhao C, Holm L, Törönen P, Medlar AJ, Zosa E, Borukhov I, Novikov I, Wilkins A, Lichtarge O, Chi PH, Tseng WC, Linial M, Rose PW, Dessimoz C, Vidulin V, Dzeroski S, Sillitoe I, Das S, Lees JG, Jones DT, Wan C, Cozzetto D, Fa R, Torres M, Warwick Vesztrocy A, Rodriguez JM, Tress ML, Frasca M, Notaro M, Grossi G, Petrini A, Re M, Valentini G, Mesiti M, Roche DB, Reeb J, Ritchie DW, Aridhi S, Alborzi SZ, Devignes MD, Koo DCE, Bonneau R, Gligorijević V, Barot M, Fang H, Toppo S, Lavezzo E, Falda M, Berselli M, Tosatto SCE, Carraro M, Piovesan D, Ur Rehman H, Mao Q, Zhang S, Vucetic S, Black GS, Jo D, Suh E, Dayton JB, Larsen DJ, Omdahl AR, McGuffin LJ, Brackenridge DA, Babbitt PC, Yunes JM, Fontana P, Zhang F, Zhu S, You R, Zhang Z, Dai S, Yao S, Tian W, Cao R, Chandler C, Amezola M, Johnson D, Chang JM, Liao WH, Liu YW, Pascarelli S, Frank Y, Hoehndorf R, Kulmanov M, Boudellioua I, Politano G, Di Carlo S, Benso A, Hakala K, Ginter F, Mehryary F, Kaewphan S, Björne J, Moen H, Tolvanen MEE, Salakoski T, Kihara D, Jain A, Šmuc T, Altenhoff A, Ben-Hur A, Rost B, Brenner SE, Orengo CA, Jeffery CJ, Bosco G, Hogan DA, Martin MJ, O’Donovan C, Mooney SD, Greene CS, Radivojac P, Friedberg I. Genome Biol. 2019 Nov 19;20(1):244.

Diversity patterns of bacteriophages infecting Aggregatibacter and Haemophilus species across clades and niches. Szafrański SP, Kilian M, Yang I, Bei der Wieden G, Winkel A, Hegermann J, Stiesch M.  ISME J.

Publikationen des Projektes C1