Können Darmbakterien rheumatologische Erkrankungen auslösen?

Prof. McHardy | Prof. Strowig | Prof. Witte

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Dieses Video verdeutlicht, worum es in dem Projekt geht.

Worum geht es in diesem Forschungsprojekt?

Spondyloarthritiden (SpA) sind eine Gruppe von häufigen chronisch-rheumatologischen Erkrankungen, die im jungen Erwachsenenalter beginnen und zu Beeinträchtigungen der Patientinnen und Patienten führen. Die derzeit verfügbaren Therapien sind nicht effizient genug, um den Verlauf der fortschreitenden Behinderung der Betroffenen aufzuhalten. Es gibt Hinweise, dass das Mikrobiom des Darms an der Auslösung der Erkrankung beteiligt ist. Die Klärung der Rolle von Infektionen und der Zusammensetzung des Mikrobioms in der Pathogenese der SpA und der Subform reaktive Arthritis könnte einen Weg für die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte mit besserer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen eröffnen.

Wie ist der Stand der Dinge?

Es wurde im Hinblick auf einen potenziellen Pathomechanismus, der die mikrobielle Besiedlung mit Autoimmunität und Auslösung der SpA verbindet, gezeigt, dass Antikörper gegen Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae und Yersinia enterocolitica mit HLA-B27, dem dominanten genetischen Risikofaktor der SpA, kreuzreagieren. Antikörper gegen Klebsiella sind zytotoxisch für Zellen, die HLA-B27 exprimieren. Es ist noch unklar, ob ähnliche Autoantikörper durch andere Mikrobiota induziert werden, und falls ja, unter welchen Bedingungen.

Die Abbildung zeigt Shigella flexneri-Bakterien, gesehen durch ein Transmissions-Elektronenmikroskop.
Maßstab = 1 μm. Quelle: Hans R. Gelderblom, Gabi Schlier, Rolf Reissbrodt/RKI

Was sind die Projektziele?

Wir wollen Veränderungen im Mikrobiom des Darms identifizieren, die an der Auslösung der Spondyloarthritis beteiligt sind. Insbesondere möchten wir dynamische Veränderungen des Mikrobioms im zeitlichen Verlauf der SpA und unter den verschiedenen Therapien untersuchen. Wir möchten zudem Antikörper identifizieren, die mit schlechter Prognose der SpA assoziiert sind. Darüber hinaus ist es unser Ziel, Teile des Mikrobioms und deren Zielantigene zu identifizieren, die vom Immunsystem der Patientinnen und Patienten attackiert werden. Im Interesse steht auch, die Kreuzreaktivität zwischen den Antikörpern gegen mikrobielle Antigene und gegen Autoantigene zu bestimmen. Wir wollen auch Interventionsstrategien entwickeln, um die Chronifizierung der SpA und dessen Subtyp reaktive Arthritis zu verhindern.

Wie kommen wir da hin?

Im Projekt RHEUMA-VOR rekrutieren wir in ganz Niedersachsen eine große Anzahl an Patientinnen und Patienten mit neu aufgetretener SpA bzw. Kontrollerkrankungen. Dabei werden Stuhl-, Serum- und DNA-Proben sowie PBMC gewonnen, sofern eine Gelenkpunktion klinisch indiziert ist, auch Synoviaflüssigkeit (SF) und Zellen aus der SF. Ferner werden krankheitsbezogene Daten und Ernährungsgewohnheiten erhoben. Die Patientinnen und Patienten aus dieser Inzeptionskohorte werden über 2 Jahre nachbetreut und Daten zum Therapieansprechen, zur Krankheitsaktivität und zur Krankheitsprogression werden gespeichert.

Das Foto zeigt Professor Strowig in seinem Labor. © HZI/Waldthausen & Kreibig

Leitung des Projekts B2

The microbiome – a trigger in arthritis? Linking alterations in microbiota composition to autoantibody development.

Prof. Dr. Alice McHardy

Projekt: B2, B10

CV & VIDEO

Prof. Dr. Till Strowig

Projekte: B1, B2, RESIST-Kohorte

CV & VIDEO

Prof. Dr. Torsten Witte

Projekte: A2, B2

CV & VIDEO

Publikationen des Projektes B2

Publikationen aus dem Jahr 2023

Spondyloarthritis, acute anterior uveitis, and Crohn’s disease have both shared and distinct gut microbiota. Essex M, Rios Rodriguez V, Rademacher J, Proft F, Löber U, Markó L, Pleyer U, Strowig T, Marchand J, Kirwan JA, Siegmund B, Forslund SK, Poddubnyy D. Arthritis Rheumatol. 2023 Jul 20.

Brief report: Assessment of mucosal barrier integrity using serological biomarkers in preclinical stages of rheumatoid arthritis. Gilbert BTP, Lamacchia C, Amend L, Strowig T, Rodriguez E, Palmer G, Finckh A. Front Immunol. 2023 Feb 16;14:1117742.

The link between rheumatic disorders and inborn errors of immunity. Sogkas G, Witte T. EBioMedicine. 2023 Apr;90:104501. Epub 2023 Mar 2.

The natural product chlorotonil A preserves colonization resistance and prevents relapsing Clostridioides difficile infection. Bublitz A, Brauer M, Wagner S, Hofer W, Müsken M, Deschner F, Lesker TR, Neumann-Schaal M, Paul LS, Nübel U, Bartel J, Kany AM, Zühlke D, Bernecker S, Jansen R, Sievers S, Riedel K, Herrmann J, Müller R, Fuchs TM, Strowig T. Cell Host Microbe. 2023 Apr 18:S1931-3128(23)00147-6.

Pulsed antibiotic treatments of gnotobiotic mice manifest in complex bacterial community dynamics and resistance effects. Münch PC, Eberl C, Woelfel S, Ring D, Fritz A, Herp S, Lade I, Geffers R, Franzosa EA, Huttenhower C, McHardy AC, Stecher B. Pulsed antibiotic treatments of gnotobiotic mice manifest in complex bacterial community dynamics and resistance effects. Cell Host Microbe. 2023 Jun 14;31(6):1007-1020.e4.

MAGT1 Deficiency Dysregulates Platelet Cation Homeostasis and Accelerates Arterial Thrombosis and Ischemic Stroke in Mice. Gotru SK, Mammadova-Bach E, Sogkas G, Schuhmann MK, Schmitt K, Kraft P, Herterich S, Mamtimin M, Pinarci A, Beck S, Stritt S, Han C, Ren P, Freund JN, Klemann C, Ringshausen FC, Heemskerk JWM, Dietrich A, Nieswandt B, Stoll G, Gudermann T, Braun A. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023 Aug;43(8):1494-1509. doi: 10.1161/ATVBAHA.122.318115. Epub 2023 Jun 29. PMID: 37381987.

Publikationen aus dem Jahr 2022

Critical Assessment of Metagenome Interpretation: the second round of challenges. Meyer F, Fritz A, Deng ZL, Koslicki D, Lesker TR, Gurevich A, Robertson G, Alser M, Antipov D, Beghini F, Bertrand D, Brito JJ, Brown CT, Buchmann J, Buluç A, Chen B, Chikhi R, Clausen PTLC, Cristian A, Dabrowski PW, Darling AE, Egan R, Eskin E, Georganas E, Goltsman E, Gray MA, Hansen LH, Hofmeyr S, Huang P, Irber L, Jia H, Jørgensen TS, Kieser SD, Klemetsen T, Kola A, Kolmogorov M, Korobeynikov A, Kwan J, LaPierre N, Lemaitre C, Li C, Limasset A, Malcher-Miranda F, Mangul S, Marcelino VR, Marchet C, Marijon P, Meleshko D, Mende DR, Milanese A, Nagarajan N, Nissen J, Nurk S, Oliker L, Paoli L, Peterlongo P, Piro VC, Porter JS, Rasmussen S, Rees ER, Reinert K, Renard B, Robertsen EM, Rosen GL, Ruscheweyh HJ, Sarwal V, Segata N, Seiler E, Shi L, Sun F, Sunagawa S, Sørensen SJ, Thomas A, Tong C, Trajkovski M, Tremblay J, Uritskiy G, Vicedomini R, Wang Z, Wang Z, Wang Z, Warren A, Willassen NP, Yelick K, You R, Zeller G, Zhao Z, Zhu S, Zhu J, Garrido-Oter R, Gastmeier P, Hacquard S, Häußler S, Khaledi A, Maechler F, Mesny F, Radutoiu S, Schulze-Lefert P, Smit N, Strowig T, Bremges A, Sczyrba A, McHardy AC. Nat Methods. 2022 Apr;19(4):429-440. doi: 10.1038/s41592-022-01431-4. Epub 2022 Apr 8. PMID: 35396482.

Strain Identification and Quantitative Analysis in Microbial Communities. Ghazi AR, Münch PC, Chen D, Jensen J, Huttenhower C. J Mol Biol. 2022 Aug; Epub 2022 Apr 7.

Primary antibody deficiency-associated arthritis shares features with spondyloarthritis and enteropathic arthritis. Pott NM, Atschekzei F, Pott CC, Ernst D, Witte T, Sogkas G. RMD Open. 2022 Dec

Publikationen aus dem Jahr 2021

Klebsiella oxytoca causes colonization resistance against multidrug-resistant K. pneumoniae in the gut via cooperative carbohydrate competition. Osbelt L, Wende M, Almási É, Derksen E, Muthukumarasamy U, Lesker TR, Galvez EJC, Pils MC, Schalk E, Chhatwal P, Färber J, Neumann-Schaal M, Fischer T, Schlüter D, Strowig T. Cell Host Microbe.

Novel aspects of regulatory T cell dysfunction as a therapeutic target in giant cell arteritis. Adriawan IR, Atschekzei F, Dittrich-Breiholz O, Garantziotis P, Hirsch S, Risser LM, Kosanke M, Schmidt RE, Witte T, Sogkas G. Ann Rheum Dis.

B cell depletion impairs vaccination-induced CD8⁺ T cell responses in a type I interferon-dependent manner. Graalmann T, Borst K, Manchanda H, Vaas L, Bruhn M, Graalmann L, Koster M, Verboom M, Hallensleben M, Guzmán CA, Sutter G, Schmidt RE, Witte T, Kalinke U. Ann Rheum Dis.

Haploflow: strain-resolved de novo assembly of viral genomes. Genome Biol 22:212. Fritz A, Bremges A, Deng Z-L, Lesker TR, Götting J, Ganzenmueller T, Sczyrba A, Dilthey A, Klawonn F, McHardy AC. 2021.

Anti-CD74 IgA autoantibodies in radiographic axial spondyloarthritis: a longitudinal Swedish study. Do L, Granåsen G, Hellman U, Lejon K, Geijer M, Baraliakos X, Witte T, Forsblad-d’Elia H. Rheumatology (Oxford). 2021 Sep 1;60(9):4085-4093. doi: 10.1093/rheumatology/keaa882. PMID: 33369649; PMCID: PMC8410007.

Perturbation of the gut microbiome by Prevotella spp. enhances host susceptibility to mucosal inflammation. Iljazovic A, Roy U, Gálvez EJC, Lesker TR, Zhao B, Gronow A, Amend L, Will SE, Hofmann JD, Pils MC, Schmidt-Hohagen K, Neumann-Schaal M, Strowig T. Mucosal Immunol. 2021 Jan;14(1):113-124. doi: 10.1038/s41385-020-0296-4. Epub 2020 May 20. PMID: 32433514; PMCID: PMC7790746.

Single-cell chromatin accessibility landscape identifies tissue repair program in human regulatory T cells. Delacher M, Simon M, Sanderink L, Hotz-Wagenblatt A, Wuttke M, Schambeck K, Schmidleithner L, Bittner S, Pant A, Ritter U, Hehlgans T, Riegel D, Schneider V, Groeber-Becker FK, Eigenberger A, Gebhard C, Strieder N, Fischer A, Rehli M, Hoffmann P, Edinger M, Strowig T, Huehn J, Schmidl C, Werner JM, Prantl L, Brors B, Imbusch CD, Feuerer M. Immunity. 2021 Apr 13;54(4):702-720.e17. doi: 10.1016/j.immuni.2021.03.007. Epub 2021 Mar 30. PMID: 33789089; PMCID: PMC8050210.

Publikationen aus dem Jahr 2020

Strategic Anti-SARS-CoV-2 Serology Testing in a Low Prevalence Setting: The COVID-19 Contact (CoCo) Study in Healthcare Professionals. Behrens GMN, Cossmann A, Stankov MV, Schulte B, Streeck H, Förster R, Bosnjak B, Willenzon S, Boeck AL, Thu Tran A, Thiele T, Graalmann T, Kayser MZ, Zychlinsky Scharff A, Dopfer C, Horke A, Pink I, Witte T, Wetzke M, Ernst D, Jablonka A, Happle C. Infect Dis Ther. 2020 Dec;9(4):837-849. doi: 10.1007/s40121-020-00334-1. Epub 2020 Sep 4. PMID: 32886335; PMCID: PMC7472691.

An Integrated Metagenome Catalog Reveals New Insights into the Murine Gut Microbiome. Lesker TR, Durairaj AC, Gálvez EJC, Lagkouvardos I, Baines JF, Clavel T, Sczyrba A, McHardy AC, Strowig T. Cell Rep. 2020 Mar 3;30(9):2909-2922.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.036. PMID: 32130896; PMCID: PMC7059117.

Peripheral Blood Lymphocyte Phenotype Differentiates Secondary Antibody Deficiency in Rheumatic Disease from Primary Antibody Deficiency. Jablonka A, Etemadi H, Adriawan IR, Ernst D, Jacobs R, Buyny S, Witte T, Schmidt RE, Atschekzei F, Sogkas G. J Clin Med. 2020 Apr 7;9(4):1049. doi: 10.3390/jcm9041049. PMID: 32272789; PMCID: PMC7230453.

Distinct Polysaccharide Utilization Determines Interspecies Competition between Intestinal Prevotella spp. Gálvez EJC, Iljazovic A, Amend L, Lesker TR, Renault T, Thiemann S, Hao L, Roy U, Gronow A, Charpentier E, Strowig T. Cell Host Microbe. 2020 Dec 9;28(6):838-852.e6. doi: 10.1016/j.chom.2020.09.012. Epub 2020 Oct 27. PMID: 33113351.

Identification of Natural CRISPR Systems and Targets in the Human Microbiome. Cell Host Microbe. Münch PC, Franzosa EA, Stecher B, McHardy AC, Huttenhower C. 2021 Jan 13;29(1):94-106.e4. doi: 10.1016/j.chom.2020.10.010. Epub 2020 Nov 19. PMID: 33217332; PMCID: PMC7813156.

Dietary Short-Term Fiber Interventions in Arthritis Patients Increase Systemic SCFA Levels and Regulate Inflammation. Dürholz K, Hofmann J, Iljazovic A, Häger J, Lucas S, Sarter K, Strowig T, Bang H, Rech J, Schett G, Zaiss MM. Nutrients. 2020 Oct 20;12(10):3207. doi: 10.3390/nu12103207. PMID: 33092271; PMCID: PMC7589100.

The Role of Ames Dwarfism and Calorie Restriction on Gut Microbiota. Wiesenborn DS, Gálvez EJC, Spinel L, Victoria B, Allen B, Schneider A, Gesing A, Al-Regaiey KA, Strowig T, Schäfer KH, Masternak MM. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020 Jun 18;75(7):e1-e8. doi: 10.1093/gerona/glz236. PMID: 31665244; PMCID: PMC7302176.

Perturbation of the gut microbiome by Prevotella spp. enhances host susceptibility to mucosal inflammation. Iljazovic A, Roy U, Gálvez EJC, Lesker TR, Zhao B, Gronow A, Amend L, Will SE, Hofmann JD, Pils MC, Schmidt-Hohagen K, Neumann-Schaal M, Strowig T. Mucosal Immunol. 2021 Jan;14(1):113-124. doi: 10.1038/s41385-020-0296-4. Epub 2020 May 20. PMID: 32433514; PMCID: PMC7790746.

Clinical, Radiological, and Laboratory Features of Spinal Cord Involvement in Primary Sjögren’s Syndrome. Butryn M, Neumann J, Rolfes L, Bartels C, Wattjes MP, Mahmoudi N, Seeliger T, Konen FF, Thiele T, Witte T, Meuth SG, Skripuletz T, Pawlitzki M. J Clin Med. 2020 May 14;9(5):1482. doi: 10.3390/jcm9051482. PMID: 32423153; PMCID: PMC7290729.

Anti-CD74 IgA autoantibodies in radiographic axial spondyloarthritis; a longitudinal Swedish study. Do L, Granasen G, Hellman U, Lejon K, Geijer M, Baraliakos X, Witte T, Forsblad-d’Elia H. Rheumatology (Oxford) 2020

High frequency of variants in genes associated with primary immunodeficiencies in patients with rheumatic diseases with secondary hypogammaglobulinaemia Sogkas G, Dubrowinskaja N, Adriawan IR, Anim M, Witte T, Schmidt RE, Atschekzei F. Ann Rheum Dis 2020

Repertoire characterization and validation of gB-specific human IgGs directly cloned from humanized mice vaccinated with dendritic cells and protected against HCMV. Theobald SJ, Kreer C, Khailaie S, Bonifacius A, Eiz-Vesper B, Figueiredo C, Mach M, Backovic M, Ballmaier M, Koenig J, Olbrich H, Schneider A, Volk V, Danisch S, Gieselmann L, Ercanoglu MS, Messerle M, Kaisenberg CV, Witte T, Klawonn F, Meyer-Hermann M, Klein F, Stripecke R. PLoS Pathog. 2020 Jul 15;16(7):e1008560. doi: 10.1371/journal.ppat.1008560. PMID: 32667948; PMCID: PMC7363084.

Publikationen aus dem Jahr 2019

The CAFA challenge reports improved protein function prediction and new functional annotations for hundreds of genes through experimental screens. Zhou N, Jiang Y, Bergquist TR, Lee AJ, Kacsoh BZ, Crocker AW, Lewis KA, Georghiou G, Nguyen HN, Hamid MN, Davis L, Dogan T, Atalay V, Rifaioglu AS, Dalkıran A, Cetin Atalay R, Zhang C, Hurto RL, Freddolino PL, Zhang Y, Bhat P, Supek F, Fernández JM, Gemovic B, Perovic VR, Davidović RS, Sumonja N, Veljkovic N, Asgari E, Mofrad MRK, Profiti G, Savojardo C, Martelli PL, Casadio R, Boecker F, Schoof H, Kahanda I, Thurlby N, McHardy AC, Renaux A, Saidi R, Gough J, Freitas AA, Antczak M, Fabris F, Wass MN, Hou J, Cheng J, Wang Z, Romero AE, Paccanaro A, Yang H, Goldberg T, Zhao C, Holm L, Törönen P, Medlar AJ, Zosa E, Borukhov I, Novikov I, Wilkins A, Lichtarge O, Chi PH, Tseng WC, Linial M, Rose PW, Dessimoz C, Vidulin V, Dzeroski S, Sillitoe I, Das S, Lees JG, Jones DT, Wan C, Cozzetto D, Fa R, Torres M, Warwick Vesztrocy A, Rodriguez JM, Tress ML, Frasca M, Notaro M, Grossi G, Petrini A, Re M, Valentini G, Mesiti M, Roche DB, Reeb J, Ritchie DW, Aridhi S, Alborzi SZ, Devignes MD, Koo DCE, Bonneau R, Gligorijević V, Barot M, Fang H, Toppo S, Lavezzo E, Falda M, Berselli M, Tosatto SCE, Carraro M, Piovesan D, Ur Rehman H, Mao Q, Zhang S, Vucetic S, Black GS, Jo D, Suh E, Dayton JB, Larsen DJ, Omdahl AR, McGuffin LJ, Brackenridge DA, Babbitt PC, Yunes JM, Fontana P, Zhang F, Zhu S, You R, Zhang Z, Dai S, Yao S, Tian W, Cao R, Chandler C, Amezola M, Johnson D, Chang JM, Liao WH, Liu YW, Pascarelli S, Frank Y, Hoehndorf R, Kulmanov M, Boudellioua I, Politano G, Di Carlo S, Benso A, Hakala K, Ginter F, Mehryary F, Kaewphan S, Björne J, Moen H, Tolvanen MEE, Salakoski T, Kihara D, Jain A, Šmuc T, Altenhoff A, Ben-Hur A, Rost B, Brenner SE, Orengo CA, Jeffery CJ, Bosco G, Hogan DA, Martin MJ, O’Donovan C, Mooney SD, Greene CS, Radivojac P, Friedberg I. Genome Biol. 2019 Nov 19;20(1):244.

Probabilistic variable-length segmentation of protein sequences for discriminative motif discovery (DiMotif) and sequence embedding (ProtVecX). Asgari E, McHardy AC, Mofrad MRK. Sci Rep. 2019 Mar 5;9(1):3577. doi: 10.1038/s41598-019-38746-w. PMID: 30837494; PMCID: PMC6401088.